Inosin 5'-monofosfat for å øke serumurinsyrenivået hos pasienter med multippel systematrofi: en multisenter, randomisert kontrollert, dobbeltblind, parallell tildelt klinisk studie

Bakgrunn og mål:

Urinsyre (UA) er sluttproduktet av purinmetabolismen i menneskekroppen, som omdannes fra forløpermetabolitten inosin og til slutt skilles ut via urin og mage-tarmkanalen. Et høyt nivå av UA, vanligvis ≥ 7,0 mg/dL, kan føre til utvikling av gikt, nefrolithiasis eller gi skadelig effekt på en rekke medisinske sykdommer, slik som kronisk nyresykdom, kardiovaskulære lidelser og diabetes. I mellomtiden er UA den meget velkjente antioksidanten, der den biologiske antioksidanten fungerer som rensende frie radikaler (f. peroksynitritt), chelaterende jern og forhindrer peroksidasjon av lipid. Selv om det har vært to aspekter på UA, antioksidant versus pro-inflammatorisk potensial, mot nevrodegenerative lidelser, har konvergerende bevis fremhevet effekten av potensiell sykdomsmodifisering så langt. Gitt det sikre bidraget fra oksidativt stress til patogenesen av ulike nevrodegenerative lidelser, kan et terapeutisk forsøk på antioksidasjon være lovende og gjennomførbart. I observasjonsstudier har rikelig med bevis blitt foreslått å være gunstige assosiasjoner mellom høyere urinsyrenivå og lavere risiko for sykdom, klinisk alvorlighetsgrad og progresjon ved Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, iskemisk hjerneslag, og til og med opptil myasthenia gravis på tvers av kliniske, epidemiologiske og radiologiske studier. I tillegg, på et aspekt av intervensjonsstudien, har det vært 4 randomiserte kliniske studier for å øke serumurinsyre via administrering av inosin så langt ved multippel sklerose, slag, amyotrofisk lateral sklerose og Parkinsons sykdom. Alle studiene har vist pålitelig evne til å øke serumurinsyrenivået, og gunstig sikkerhets- og tolerabilitetsprofil. For tiden viste en fase II-studie i Parkinsons sykdom et håpefullt syn på sykdomsmodifiserende strategi ved å modulere sykdomsprogresjonshastigheten på den inosin-administrerte gruppen på en doseavhengig måte.

Ved multippel systematrofi (MSA) har det vært et par tidligere rapporter inkludert økt serumnivå av UA i MSA sammenlignet med sunn kontroll, og sterk korrelasjon i serumurinsyrenivå med enten motoriske eller kognitive funksjoner. Det er imidlertid ikke utført noen intervensjonsstudier til dags dato i det hele tatt angående UA. Vi hadde som mål å undersøke UA-forhøyende evne, sikkerhet og tolerabilitet til inosin 5'-monofosfat, en forløper for urinsyre, hos MSA-pasienter med randomisert, placebokontrollert og parallelt tildelt design.

Metoder:

Alle deltakerne blir randomisert til å studere medikamenter, enten tablett med placebo eller inosin 5'-monofosfat, i 1 til 1 forhold og deretter gjennomgå planlagt titrering. Studiemedikamenter startes med 1 tablett 2 ganger per dag, og titreres deretter opp med 1 tablett per hvert besøk frem til besøk 2. Det vil si 1 tablett to ganger per dag de første 2 ukene, 1 tablett tre ganger per dag fra neste uke 3 til 4, og 2 tabletter to ganger daglig fra neste uke 4 til 6, og deretter opprettholdes til uke 24. Laboratorietester inkludert serumurinsyrenivå, urinanalyse og steinanalyse er planlagt å bli kontrollert på tidspunktet for henholdsvis uke 2, 4, 6, 12, 18 og 24. En maksimal grense for forhøyet urinsyrenivå i serum er 9 mg/dL, og derfor kan det vurderes å redusere administreringsdosen ved overskridelse av det begrensede nivået. Sammenligning av omfanget av endret serumurinsyrenivå, sikkerhet og tolerabilitet fra baseline til uke 24 vil bli analysert etter studieavslutning.