Inosin 5'-monofosfat för att höja serumurinsyranivån hos patienter med multipel systematrofi: en multicenter, randomiserad kontrollerad, dubbelblind, parallellt tilldelad klinisk prövning

Bakgrund och mål:

Urinsyra (UA) är slutprodukten av purinmetabolismen i människokroppen, som omvandlas från prekursormetaboliten inosin och slutligen utsöndras via urinen och mag-tarmkanalen. En hög nivå av UA, vanligtvis ≥ 7,0 mg/dL, kan leda till utveckling av gikt, nefrolitiasis eller ge skadlig effekt på en mängd olika medicinska sjukdomar, såsom kronisk njursjukdom, kardiovaskulära sjukdomar och diabetes. Samtidigt är UA den mycket välkända antioxidanten, där den biologiska antioxidanten fungerar som renande fria radikaler (t.ex. peroxinitrit), kelatisera järn och förhindra peroxidation av lipid. Även om det har funnits två aspekter på UA, antioxidant kontra inflammatorisk potential, mot neurodegenerativa störningar, har konvergerande bevis framhävt effekterna av potentiell sjukdomsmodifiering hittills. Med tanke på det vissa bidraget från oxidativ stress till patogenesen av olika neurodegenerativa störningar, kan ett terapeutiskt försök till antioxidation vara lovande och genomförbart. I observationsstudier har gott om bevis föreslagits vara fördelaktiga samband mellan högre urinsyranivå och lägre risk för sjukdom, klinisk svårighetsgrad och progression vid Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdom, amyotrofisk lateralskleros, ischemisk stroke och till och med upp till myasthenia gravis över kliniska, epidemiologiska och radiologiska studier. Dessutom, som en aspekt av interventionsstudien, har det hittills gjorts 4 randomiserade kliniska prövningar av ökad serumurinsyra via administrering av inosin vid multipel skleros, stroke, amyotrofisk lateralskleros och Parkinsons sjukdom. Alla studier har visat pålitlig förmåga att öka serumurinsyranivån och gynnsam säkerhets- och tolerabilitetsprofil. För närvarande visade en fas II-studie i Parkinsons sjukdom en hoppfull syn på sjukdomsmodifierande strategi genom att modulera sjukdomsprogressionshastigheten på den inosinadministrerade gruppen på ett dosberoende sätt.

Vid multipel systematrofi (MSA) har det förekommit ett par tidigare rapporter inklusive ökad serumnivå av UA i MSA jämfört med frisk kontroll, och stark korrelation i serumurinsyranivå med antingen motoriska eller kognitiva funktioner. Det har dock hittills inte gjorts några interventionsstudier överhuvudtaget angående UA. Vi syftade till att undersöka UA-höjande förmåga, säkerhet och tolerabilitet hos inosin 5'-monofosfat, en prekursor för urinsyra, hos MSA-patienter med randomiserad, placebokontrollerad och parallellt tilldelad design.

Metoder:

Alla deltagare randomiseras till att studera läkemedel, antingen placebotabletter eller inosin 5'-monofosfat, i förhållandet 1 till 1 och genomgår sedan schemalagd titrering. Studieläkemedel inleds med 1 tablett 2 gånger per dag och titreras sedan upp med 1 tablett per varje besök fram till besök 2. Det vill säga 1 tablett två gånger per dag under de första 2 veckorna, 1 tablett tre gånger per dag från och med nästa vecka 3 till 4 och 2 tabletter två gånger per dag från nästa vecka 4 till 6, och bibehåll sedan hela till vecka 24. Laboratorietester inklusive urinsyranivå i serum, urinanalys och stenanalys är planerade att kontrolleras vid tidpunkten för vecka 2, 4, 6, 12, 18 respektive 24. En maximal gräns för förhöjd serumurinsyranivå är 9 mg/dL, och därför kan en reducerad administreringsdos övervägas om den begränsade nivån överskrids. Jämförelse av omfattningen av förändrad serumurinsyranivå, säkerhet och tolerabilitet från baslinjen till vecka 24 kommer att analyseras efter avslutad studie.