Inosine 5'-monofosfaat om serum urinezuurspiegel te verhogen bij patiënten met meervoudige systeematrofie: een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, parallel toegewezen klinische studie

Achtergrond en doelstelling:

Urinezuur (UA) is het eindproduct van het purinemetabolisme in het menselijk lichaam, dat wordt omgezet van de voorlopermetaboliet inosine en uiteindelijk wordt uitgescheiden via de urine en het maagdarmkanaal. Een hoog UA-gehalte, gewoonlijk ≥ 7,0 mg/dL, kan leiden tot de ontwikkeling van jicht, nefrolithiase of een nadelig effect hebben op een verscheidenheid aan medische ziekten, zoals chronische nieraandoeningen, cardiovasculaire aandoeningen en diabetes. Ondertussen is UA de zeer bekende antioxidant, waarin de biologische antioxidant werkt als wegvangende vrije radicalen (bijv. peroxynitriet), het cheleren van ijzer en het voorkomen van peroxidatie van lipiden. Hoewel er twee aspecten zijn geweest van UA, antioxidant versus pro-inflammatoire potenties, naar neurodegeneratieve aandoeningen, hebben convergerende bewijzen tot nu toe de effecten van mogelijke ziektemodificatie benadrukt. Gezien de zekere bijdrage van oxidatieve stress aan de pathogenese van verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, kunnen therapeutische pogingen tot anti-oxidatie veelbelovend en haalbaar zijn. In observationeel onderzoek is ruimschoots aangetoond dat er een gunstig verband bestaat tussen een hoger urinezuurgehalte en een lager ziekterisico, klinische ernst en progressie bij de ziekte van Parkinson, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington, amyotrofische laterale sclerose, ischemische beroerte en zelfs myasthenia gravis in klinische, epidemiologische en radiologische studies. Bovendien zijn er, als onderdeel van een interventiestudie, tot nu toe 4 gerandomiseerde klinische onderzoeken geweest naar het verhogen van serumurinezuur via toediening van inosine bij multiple sclerose, beroerte, amyotrofische laterale sclerose en de ziekte van Parkinson. Alle onderzoeken hebben een betrouwbaar vermogen aangetoond om de serumurinezuurspiegel te verhogen, en een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel. Momenteel toont een fase II-studie bij de ziekte van Parkinson een hoopvolle kijk op de ziektemodificerende strategie door de ziekteprogressiesnelheid op de inosine-toegediende groep te moduleren op een dosisafhankelijke manier.

In het geval van meervoudige systeematrofie (MSA) zijn er een aantal eerdere rapporten geweest, waaronder een verhoogd serumgehalte van UA bij MSA in vergelijking met gezonde controle, en een sterke correlatie tussen het serumurinezuurgehalte en motorische of cognitieve functies. Er zijn tot op heden echter helemaal geen interventiestudies uitgevoerd met betrekking tot UA. We wilden het UA-verhogende vermogen, de veiligheid en de verdraagbaarheid van inosine 5'-monofosfaat, een voorloper van urinezuur, onderzoeken bij MSA-patiënten met een gerandomiseerd, placebogecontroleerd en parallel toegewezen ontwerp.

methoden:

Alle deelnemers worden gerandomiseerd om medicijnen te bestuderen, hetzij tablet van placebo of inosine 5'-monofosfaat, in een verhouding van 1 op 1 en ondergaan vervolgens een geplande titratie. Studiegeneesmiddelen worden gestart met 1 tablet 2 keer per dag, en titreren vervolgens met 1 tablet per elk bezoek tot bezoek 2. Dat wil zeggen, 1 tablet tweemaal per dag gedurende de eerste 2 weken, 1 tablet driemaal per dag vanaf volgende week 3 tot 4, en 2 tabletten twee keer per dag vanaf volgende week 4 tot 6, en dan volhouden tot week 24. Laboratoriumtests inclusief serum urinezuurniveau, urine-analyse en steenanalyse zijn gepland om te worden gecontroleerd op het moment van respectievelijk week 2, 4, 6, 12, 18 en 24. Een maximale limiet van verhoogde serumurinezuurspiegels is 9 mg/dL, en daarom kan een verlaging van de toedieningsdosis worden overwogen in geval van overschrijding van de beperkte spiegel. Vergelijking van de mate van veranderde serumurinezuurspiegel, veiligheid en verdraagbaarheid vanaf baseline tot week 24 zal na beëindiging van de studie worden geanalyseerd.