Inosin 5'-monophosphat for at hæve serumurinsyreniveauet hos patienter med multipel systematrofi: et multicenter, randomiseret kontrolleret, dobbeltblindt, parallelt tildelt klinisk forsøg

Baggrund og mål:

Urinsyre (UA) er slutproduktet af purinmetabolisme i menneskekroppen, som omdannes fra precursormetabolitten inosin og til sidst udskilles via urinen og mave-tarmkanalen. Et højt niveau af UA, sædvanligvis ≥ 7,0 mg/dL, kan føre til udvikling af gigt, nefrolithiasis eller give skadelig virkning på en række medicinske sygdomme, såsom kronisk nyresygdom, kardiovaskulære lidelser og diabetes. I mellemtiden er UA den meget velkendte antioxidant, hvor den biologiske antioxidant fungerer som fjernelse af frie radikaler (f.eks. peroxynitrit), chelaterer jern og forhindrer peroxidation af lipid. Selvom der har været to aspekter af UA, antioxidant versus pro-inflammatorisk potentiale, mod neurodegenerative lidelser, har konvergerende beviser fremhævet virkningerne af potentiel sygdomsmodifikation indtil videre. I betragtning af det sikre bidrag fra oxidativ stress til patogenesen af ​​forskellige neurodegenerative lidelser, kan et terapeutisk forsøg på antioxidation være lovende og gennemførligt. I observationsstudier er der blevet foreslået rigelig evidens for at være gavnlige sammenhænge mellem højere urinsyreniveau og lavere risiko for sygdom, klinisk sværhedsgrad og progression i Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom, Huntingtons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose, iskæmisk slagtilfælde og endda op til myasthenia gravis på tværs af kliniske, epidemiologiske og radiologiske undersøgelser. Derudover har der i forbindelse med interventionelle undersøgelser været 4 randomiserede kliniske forsøg med at øge serumurinsyre via administration af inosin indtil nu ved multipel sklerose, slagtilfælde, amyotrofisk lateral sklerose og Parkinsons sygdom. Alle undersøgelserne har vist pålidelig evne til at øge serumurinsyreniveauet og en gunstig sikkerheds- og tolerabilitetsprofil. I øjeblikket har et fase II-forsøg med Parkinsons sygdom vist håbefuldt syn på sygdomsmodificerende strategi ved at modulere sygdomsprogressionshastigheden på den inosin-administrerede gruppe på en dosisafhængig måde.

I tilfælde af multipel systematrofi (MSA) har der været et par tidligere rapporter, herunder øget serumniveau af UA i MSA sammenlignet med rask kontrol, og stærk korrelation i serumurinsyreniveau med enten motoriske eller kognitive funktioner. Der er dog til dato overhovedet ikke foretaget interventionelle undersøgelser vedrørende UA. Vi havde til formål at undersøge UA-forhøjende evne, sikkerhed og tolerabilitet af inosin 5'-monophosphat, en forløber for urinsyre, hos MSA-patienter med randomiseret, placebokontrolleret og parallelt tildelt design.

Metoder:

Alle deltagere randomiseres til at studere lægemidler, enten placebo-tablet eller inosin 5'-monophosphat, i forholdet 1 til 1 og gennemgår derefter planlagt titrering. Studiemedicin påbegyndes med 1 tablet 2 gange dagligt og titreres derefter med 1 tablet pr. hvert besøg op til besøg 2. Det vil sige 1 tablet to gange dagligt i de første 2 uger, 1 tablet tre gange dagligt fra næste uge 3 til 4 og 2 tabletter to gange dagligt fra næste uge 4 til 6, og bibehold derefter hele til uge 24. Laboratorietests inklusive serumurinsyreniveau, urinanalyse og stenanalyse er planlagt til at blive kontrolleret på tidspunktet for henholdsvis uge 2, 4, 6, 12, 18 og 24. En maksimal grænse for forhøjet serumurinsyreniveau er 9 mg/dL, og det kan derfor overvejes at reducere administrationsdosis i tilfælde af overskridelse af det begrænsede niveau. Sammenligning af omfanget af ændret serumurinsyreniveau, sikkerhed og tolerabilitet fra baseline til uge 24 vil blive analyseret efter undersøgelsesafslutning.