Studie av RET-hemmer TAS0953/HM06 hos pasienter med avanserte solide svulster med RET-genabnormiteter ((MARGARET))

Inklusjonskriterier:

Fase I – Vanlige inklusjonskriterier for doseøkning/doseutvidelse:

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0 eller 1
• Tilgjengelige RET-genabnormiteter bestemt på vev eller flytende biopsi
• Dokumentert sykdomsprogresjon etter eksisterende terapier som av etterforskeren anses å ha vist klinisk nytte eller ute av stand til å motta slike terapier.
• Tilstrekkelig hematopoetisk, lever- og nyrefunksjon

Fase I dose-eskalering - Spesifikke inklusjonskriterier:

• Avanserte solide svulster
• Målbar og/eller ikke-målbar sykdom som bestemt av RECIST 1.1
• Hvis pasienten har hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, bør han være asymptomatisk.

Fase I doseutvidelse – Spesifikke inklusjonskriterier:

• Lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter med primær RET-genfusjon og tidligere eksponering for RET-selektive hemmere
• Målbar sykdom som bestemt av RECIST 1.1

• Hvis pasienten har hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, bør han ha:

  • asymptomatiske ubehandlede hjerne/leptomeningeale metastaser fra steroider og krampestillende i minst 7 dager eller
  • asymptomatiske hjernemetastaser som allerede er behandlet med lokal terapi og være klinisk stabile på steroider og antikonvulsiva i minst 7 dager før administrasjon av studiemedikamenter.

Fase II:

• Tilgjengelige RET-genabnormiteter bestemt på vev eller flytende biopsi

• Lokalt avansert eller metastatisk:

  • NSCLC-pasienter med primær RET-genfusjon og tidligere eksponering for RET-selektive hemmere;
  • NSCLC-pasienter med RET-genfusjon og uten tidligere eksponering for RET-selektive hemmere
  • pasienter med avanserte solide svulster som har RET-genabnormaliteter (annet enn NSCLC-pasienter med primær RET-genfusjon) og har mislyktes med alle tilgjengelige terapeutiske alternativer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på 0-2
• Målbar sykdom som bestemt av RECIST 1.1

• Hvis pasienten har hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, bør han ha:

  • asymptomatiske ubehandlede hjerne/leptomeningeale metastaser fra steroider og krampestillende i minst 7 dager eller
  • asymptomatiske hjernemetastaser som allerede er behandlet med lokal terapi og være klinisk stabile på steroider og antikonvulsiva i minst 7 dager før administrasjon av studiemedikamenter.
• Tilstrekkelig hematopoetisk, lever- og nyrefunksjon

Ekskluderingskriterier:

Vanlige eksklusjonskriterier for fase 1 og fase 2

• Undersøkelsesmidler eller kreftbehandling innen 5 halveringstider før den første dosen av studiemedikamentet
• Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet eller planlagt større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
• Helhjernestrålebehandling innen 14 dager eller annen palliativ strålebehandling innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller vedvarende bivirkninger av slik terapi, etter etterforskerens oppfatning.
• Klinisk signifikant, ukontrollert, kardiovaskulær sykdom inkludert hjerteinfarkt innen 3 måneder før dag 1 av syklus 1, ustabil angina pectoris, signifikant klaffe- eller perikardsykdom, historie med ventrikkeltakykardi, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV, og alvorlig ukontrollert arteriell hypertensjon, ifølge etterforskerens oppfatning.
• QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) >470 msek; personlig eller familiehistorie med forlenget QT-syndrom eller historie med Torsades de pointes (TdP). Historie om risikofaktorer for TdP
• Behandling med sterke CYP3A4-hemmere innen 1 uke før den første dosen av studiemedikamentet eller sterke CYP3A4-induktorer innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

Fase I-doseutvidelse - og fase II-spesifikke eksklusjonskriterier:

• Tilstedeværelse av kjente EGFR, KRAS, ALK, HER2, ROS1, BRAF og METex14 aktiverende mutasjoner.