Psoriasis ekko-studien

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er hovedsakelig forårsaket av aterosklerose, nå betraktet som en kronisk betennelsessykdom i blodkar. På samme måte er psoriasis en kronisk og tilbakefallende, inflammatorisk, immunformidlet sykdom. Aterosklerose og psoriasis deler derfor flere patofysiologiske trekk. Tidligere epidemiologiske studier har vist en høy forekomst av kardiovaskulære (CV) risikofaktorer hos psoriasispasienter, inkludert metabolsk syndrom, sigarettrøyking, fedme, hypertensjon, diabetes mellitus, insulinresistens og dyslipidemi(1-11). Videre tyder studier på at psoriasis kan være en uavhengig risikofaktor for hjerte- og karsykdommer som hjerteinfarkt(12-15), koronarsykdom(9, 16, 17), hjerneslag(18-20) og kardiovaskulær dødelighet(18, 21, 22). I tillegg er psoriasis assosiert med surrogatmarkører for kardiovaskulær sykdom og økt blodplateaktivitet, f.eks. endotel dysfunksjon og koronar forkalkning.

Den grunnleggende rollen til betennelse i kardiovaskulær sykdom har skapt interesse for den prediktive evnen til en rekke biomarkører som hsCRP, hsTNT, suPAR og pro-BNP som oppdager subkliniske nivåer av betennelse. Derfor kan disse inflammatoriske biomarkørene være i stand til å avsløre en pro-inflammatorisk sykdomstilstand som representerer en betydelig risiko for CVD. På samme måte har ny myokarddeformasjonsbildeekkokardiografi, slik som Tissue Doppler Imaging (TDI) og 2-dimensjonal speckle tracking ekkokardiografi (2DSE), vært i stand til å demonstrere subtile tegn på myokarddysfunksjon hos personer med høy risiko fra den generelle befolkningen til tross for en normal konvensjonsekkokardiografi (24-26). Disse avanserte ekkokardiografiske teknikkene er i stand til å oppdage asymptomatisk redusert venstre ventrikkelfunksjon, som ikke er synlig med det blotte øye. Tidlig identifisering av denne gruppen pasienter er av største betydning for å igangsette passende behandling i forsøk på å minimere ytterligere venstre ventrikkelskade og sikre bedre livskvalitet.

Ved å evaluere biomarkører og avansert ekkokardiografi i en prospektiv studiesetting kan det være mulig å fastslå forekomsten av hjertedysfunksjon og sykdom hos pasienter med psoriasis og å identifisere pasienter som har minimale tegn på hjertedysfunksjon og derfor har høy risiko for fremtidig fulminant kardiovaskulær sykdom .

Befolkning

Psoriasis ekkostudien er en prospektiv kohortstudie bestående av et tilfeldig utvalg på 1 000 påfølgende pasienter fra en populasjon av polikliniske pasienter med psoriasis og en kontrollgruppe.

Psoriasispasienter vil bli rekruttert prospektivt fra poliklinikken, Dermato-Allergologisk avdeling, Herlev og Gentofte Universitetssykehus, Danmark.

• Inklusjonskriterier: For å tilnærme et tilfeldig utvalg så nøyaktig som mulig vil alle pasienter 18 år eller eldre med diagnosen psoriasis bli invitert til å delta.
• Eksklusjonskriterier: Pasienter som ikke er i stand til å samarbeide i studien og pasienter som ikke kan forstå og signere informert samtykke vil bli ekskludert fra studien.

Kvalifiserte psoriasispasienter vil bli identifisert fra det daglige polikliniske programmet, ved avdeling for dermato-allergologi, det vil si at avdelingen vil gi pasientens kontaktinformasjon til prosjektgruppen.

Ettersom psoriasis i de fleste poliklinikk er klassifisert som moderat til alvorlig, for å tilnærme et tilfeldig utvalg så nøyaktig som mulig inkludert pasienter med mild psoriasis, vil alle personer med diagnosen psoriasis en generell invitasjon til å delta i studien gjennom passende kanaler som f.eks. det danske Psoriasisfondets nyhetsbrev.

Kontrollgruppen vil bestå av et retrospektivt tilfeldig utvalg på rundt 1.000 pasienter fra den generelle befolkningen som ble undersøkt i den 4. og 5. Copenhagen City Heart Study.

Medisinsk historie ved baseline

For å justere for potensielle konfoundere, vil informasjon om sykehistorien ved baseline bli innhentet.

Pasienter som takker ja til å delta vil returnere et spørreskjema med generell informasjon samt informasjon om psoriasis og mulig tidligere hjertesykdom. Spørreskjemainformasjon vil inkludere medisinering, psoriasisvarighet, tidligere hjertekarsykdomshistorie, symptomer på hjertesykdom, hypertensjonshistorie, hyperkolesterolemi, familiehistorie med hjertesykdom, alkoholforbruk, røykevaner og treningsvaner. Data vil bli kryssreferert til informasjon hentet fra de elektroniske journalene i Sundhedsplatformen/Epic og vil inkludere data om helsetilstander inkludert symptomer, risikofaktorer, medisiner, tidligere vurderinger, blodprøver og prosedyrer som er relevante for psoriasis og potensiell hjertesykdom.

Diagnoser og/eller medisinsk historie hentet fra medisinske journaler vil omfatte:

• Psoriasis
• Slag
• Kronisk obstruktiv lungesykdom (KOL)
• Perifer arteriesykdom (PAD)
• Atrieflimmer/atrieflutter og/eller andre hjertearytmier
• Pacemaker
• Diabetes type 1 og type 2
• Nyresykdom
• Hypertensjon
• Hyperkolesterolemi
• Klaffesykdom (mitral-, aorta-, trikuspidal- og lungeklaffsykdom)
• Tidligere hjerteoperasjoner
• Iskemisk hjertesykdom inkludert ikke-invasive iskemiske avbildningsresultater, tidligere MI, tidligere revaskularisering og/eller CABG
• Hjertefeil
• Søvnapné
• Skjoldbruskkjertelsykdom eller annen metabolsk sykdom

Data om medisinering vil bli innhentet fra det danske reseptregisteret.

Alle inkluderte deltakere vil gjennomgå en kompressiv fysisk undersøkelse av en hudlege. Undersøkelsen vil bli utført ved inklusjon og før ekkokardiografisk undersøkelse og inneholder følgende:

• Vurdering av alvorlighetsgraden av psoriasis ved psoriasisområdet
• Bestemmelse av alvorlighetsindeks (PASI)
• Dermatologi livskvalitetsindeks (DLQI)

Andre data samlet inn ved inkludering:

• Blodtrykk
• EKG
• Kroppsmasseindeks

Blodprøver, biomarkører og biobank

Blodprøver vil bli tatt ut av en av de studieansvarlige legene og sendt til øyeblikkelig analyse. Totalt vil ca. 30 ml blod tas ut. Umiddelbare analyser inkluderer:

• Hemoglobin A1c (HbA1c), hemoglobinnivå, fastende plasmaglukose, ALAT, kolesterol, triglyseridnivåer, kreatinin, kalium, natrium, TSH
• Spesifikke biomarkører: HsCRP , hsTNT og proBNP

Alle analyser vil bli utført umiddelbart etter bloduttak og potensiell rest av biologisk materiale vil bli destruert innen 24 timer. Dersom det gis eget samtykke, vil ytterligere blodprøver bli tatt og lagret i en egen biobank for fremtidig forskningsformål.

GE Vingmed Ultrasounds Vivid9 (Horten, Norge) vil bli brukt til å utføre alle ekkokardiogrammer. Alle forsøkspersonene undersøkes med farge TDI, 2-dimensjonal og M-modus ekkokardiografi, konvensjonell spektral Doppler, 2D speckle tracking og - der det er mulig - 3D ekkokardiografi i venstre lateral decubitus posisjon.

Oppfølging og utfall

Oppfølging vil bli utført ved 2, 5 og 10 år, fra og med 2021 for henholdsvis de prospektivt inkluderte pasientene og fra og med inklusjonsdato for kontrollgruppen. Oppfølgingen vil bestå av datainnsamling om dødelighet ved bruk av personnummeret i Folkeregisteret. Videre vil data om sykehusinnleggelser innhentes fra det høyt validerte danske sundhedsstyrelsens danske nationale pasientregister, og data om dødsårsaker vil bli innhentet fra det danske dødsårsaksregisteret. Oppfølging av datainnsamling er godkjent av Datatilsynet (P-2020-505).

• Primære utfall: Kardiovaskulær dødelighet, hjerteinfarkt, revaskularisering (perkutan koronar intervensjon/koronar bypass graft)
• Sekundære utfall: dødelighet av alle årsaker, innleggelse med hjertesvikt (CHF) og innleggelse med hjerneslag

Datahåndtering og statistikk

Alle data vil bli lagret i en passordbeskyttet elektronisk forskningsdatabase, REDCap, Region Hovedstadens elektroniske datasystem. Pasientspørreskjemaer, signerte samtykkeskjemaer og andre sensitive dokumenter vil bli oppbevart i et låst arkiv på et avlåst kontor ved Hjerteavdelingen, Herlev & Gentofte sykehus. Godkjenning fra det danske datatilsynet vil bli innhentet og alle data vil bli behandlet konfidensielt i henhold til dansk lov.

Grunnlinjekarakteristikker på tvers av de primære endepunktene vil bli sammenlignet med trendtester ved bruk av lineær regresjon for kontinuerlige Gaussiske distribuerte variabler, ved en utvidelse av Wilcoxons rangsumtest for kontinuerlige Gaussiske distribuerte variabler og ved kjikvadrattest for trend for proporsjoner. Ratene for alle hendelser vil bli beregnet som antall hendelser delt på persontid i risiko og stratifisert i henhold til de primære endepunktene. Hazard ratios (HR) vil bli beregnet ved Cox proporsjonal hazards regresjonsanalyse. Harrells C-statistikk vil bli hentet fra univariable Cox-modeller. Ikke-Gaussisk distribuerte kontinuerlige variabler vil bli kategorisert som dikotome variabler. Forutsetningene om proporsjonale haxards i modellene vil bli testet basert på Schoenfeld-restene. Prediktive modeller for å forutsi risikoen for fremtidig hjertesykdom vil bli konstruert ved hjelp av logistisk regresjon.

En p-verdi £ 0,05 i 2-sidig test vil bli vurdert som statistisk signifikant. Siden studiekohorten er observasjonsbasert, ble det ikke utført en prøvestørrelsesberegning. Ettersom tidligere studier har vist signifikante resultater med en prøvestørrelse på rundt 1.000 pasienter, er dette det valgte effektestimatet for den nåværende studien.

Prosjektets betydning og effekt

Ukjent hjertesykdom:

Prevalensen av ukjent hjertesykdom hos pasienter med psoriasis er ukjent. Denne studien vil ta for seg prevalensen av asymptomatisk redusert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon og patologisk venstre ventrikkel struktur i et stort tilfeldig utvalg av polikliniske pasienter med psoriasis. Det er av ytterste viktighet å identifisere denne gruppen i god tid for å kunne tilby passende behandling i forsøk på å minimere ytterligere venstre ventrikkelskade.

I løpet av oppfølgingen håper forskerne å gi bevis for at myokarddeformasjonsavbildning i et ellers normalt konvensjonelt ekkokardiogram kan identifisere pasienter med psoriasis med risiko for å utvikle hjertesvikt og iskemisk hjertesykdom. Dette vil følgelig gjøre det mulig for klinikere å oppmuntre pasienter til livsstilsendringer, strengere optimalisering av profylaktisk medisinsk terapi, kanskje periodiske ekkokardiogrammer og henvisning av pasienter med svært diskrete symptomer til videre undersøkelser.

I tillegg forventer etterforskerne at denne studien vil gi verdifull innsikt i patofysiologien til forverret venstre ventrikkelfunksjon ved psoriasis og vurdere sammenhengen mellom inflammatorisk sykdom, inflammatoriske biomarkører og prosessen med aterosklerose.

Effekten av eksisterende og fremtidige biomarkører for å oppdage hjertesykdom:

Det skal etableres en unik forskningsbiobank med blodprøver fra et godt beskrevet kohort av pasienter med psoriasis. For tiden vil studien vurdere bruken av eksisterende biomarkører – som skissert – og undersøke deres evne til å 1) oppdage hjerteinvolvering og 2) gi prognostisk informasjon. Tilstrekkelig materiale vil bli lagret med det formål å undersøke fremtidige mulige biomarkører og genpolymorfismer.