Individualisert dosestudie av ATG i haploidentisk hematopoietisk stamcelletransplantasjon

Akutt graft-versus-host-sykdom (aGvHD) er en viktig komplikasjon ved haploHSCT. Seattle-gruppen introduserte opprinnelig bruken av ATG som behandling for akutt graft-versus-host-sykdom (aGVHD) hos mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (haplo-PBSCT). For tiden, i både myeloablativ og redusert intensitet kondisjonering (RIC) haplo-PBSCT, er ATG en del av post-engraftment immunsuppressive regimer. Regimene for profylakse av GVHD basert på 10 mg/kg kanin anti-humant tymocytt-immunoglobin (ATG, Thymoglobin®, Genzyme Polyclonals S.A.S) reduserte effektivt forekomsten av grad II-IV aGvHD. Imidlertid var forekomsten av reaktivering av cytomegalovirus (CMV) og EB-virus (EBV) høyere på grunn av en langsommere immunrekonstitusjon. Den 100-dagers kumulative forekomsten av CMV- og EBV-viremi var begge over 70 % i vårt umanipulerte haplo-PBSCT-program. Den optimale dosen av ATG som balanserer effekten av GVHD-profylakse og risikoen for virusreaktivering i haplo-PBSCT er fortsatt ukjent.

Rapporter om farmakokinetikken til Thymoglobulin i allo-HSCT avslørte en høy variasjon. Nyere farmakokinetiske studier har vist at halveringstiden for totalt ATG etter transplantasjon er lengre enn det aktive ATG (som er tilgjengelig for å binde seg til humane lymfocytter og forårsaker de ønskede immunologiske effektene). Og aktiv ATG virker mer assosiert med farmakodynamiske effekter. I vår forrige kohortstudie fant vi at virusreaktivering og akutt GVHD var sterkt påvirket av ATG-eksponering (område under kurven, AUC). Vi har funnet et optimalt utvalg av aktivt ATG-område er 110-148,5UE/ml.dag. Effekten av GVHD-profylakse og risikoen for virusreaktivering. Den kumulative forekomsten av CMV-reaktivering og vedvarende CMV-hyperemi 180 dager etter transplantasjon i den optimale totale AUC-gruppen var 60,57 % og 31,52 % hhv. Signifikant lavere enn 77,08 % og 56,25 % i den ikke-optimale totale AUC-gruppen.

Resultatene antydet at individualisert dosering av ATG har en potensiell fordel i å balansere effekten av GVHD-profylakse og risikoen for virusreaktivering i haplo-PBSCT. Dette kan forbedre overlevelsen og livskvaliteten til pasienter som gjennomgår haplo-PBSCT. En prospektiv randomisert studie er nødvendig for å sammenligne effekten av individualisert dosering av ATG som en profylakse for akutt GVHD i haplo-PBSCT.