Inhibitor fosfodiesterazy-5 w zespole Eisenmengera

Metody Do badania zaproszono pacjentów z ES w wieku co najmniej 18 lat i masie ciała co najmniej 30 kg w II i III klasie czynnościowej Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) leczonych w naszej klinice wad wrodzonych. Świadoma pisemna zgoda została podjęta od wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem procedur przesiewowych w badaniu. Przeprowadzono szczegółowe badanie kliniczne i badania nieinwazyjne, w tym elektrokardiogram, prześwietlenie klatki piersiowej, testy czynnościowe płuc (w celu wykluczenia współistniejącej restrykcyjnej/obturacyjnej choroby płuc) oraz echokardiografię (w tym echokardiografię z kontrastem, jeśli było to wymagane w celu wykazania przecieku prawo-lewo). Do badania włączono pacjentów z prostymi wrodzonymi wadami serca (ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej > 2 cm, ubytek w przegrodzie międzykomorowej > 1 cm i połączenia aortalno-płucne > 0,4 ​​cm) z echokardiograficznym dowodem przecieku prawo-lewego. Leczenie farmakologiczne i stan kliniczny pacjentów musiały być stabilne przez 3 miesiące przed badaniem przesiewowym. Wykluczono pacjentów leczonych prostanoidami, antagonistami receptora śródbłonka (ERA), inhibitorami PDE-5 lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne w okresie 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym. Do włączenia wymagane było wykonanie ogólnoustrojowego pulsoksymetrii (SpO2) między 70% a 90% w spoczynku w powietrzu pokojowym oraz podstawowy 6-minutowy test marszu (6MWT) na dystansie między 150 a 450 metrów. Fizjologia Eisenmengera została potwierdzona przez cewnikowanie serca jako średnie ciśnienie w tętnicy płucnej > 40 mm Hg, ciśnienie zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc < ​​15 mm Hg i płucny opór naczyniowy > 10 jednostek drewna/m2. U wybranych pacjentów wykonano również badanie tlenowe w celu rozpoznania odwracalnego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) i takich pacjentów wykluczono. Wykluczano również pacjentów z IV klasy wg WHO, z zastoinową niewydolnością serca lub PCWP > 15 mmHg, frakcją wyrzutową lewej komory <40%, migotaniem przedsionków, przetrwałym przewodem tętniczym, złożonymi wrodzonymi wadami serca, restrykcyjnymi chorobami płuc (całkowita pojemność życiowa < 70% wartości należnej), obturacyjna choroba płuc (natężona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy [FEV1] < 70% wartości należnej przy FEV1/ natężona pojemność życiowa [FVC] < 60%), wcześniej rozpoznana choroba wieńcowa wymagająca leczenia azotanami, nieprawidłowe profil biochemiczny i nadwrażliwość na inhibitory PDE-5. Cewnikowanie lewego i prawego serca wykonano u kwalifikujących się pacjentów, jak opisano w naszym wstępnym badaniu obserwacyjnym. Obliczenia płucnego i ogólnoustrojowego przepływu krwi (Qs), PVR i SVR przeprowadzono za pomocą równania Ficksa i przyjęto wartości zużycia tlenu w zależności od wieku i płci pacjenta. Badanie przeprowadzono zgodnie z najnowszymi poprawkami do Deklaracji Helsińskiej oraz zgodnie z wytycznymi dobrej praktyki klinicznej. Badanie zostało zatwierdzone przez National Drug Regulatory Authority (DCG) i komisję etyczną naszej instytucji.

Projekt i procedura badania:

Przeprowadzono podwójnie ślepą, randomizowaną, kontrolowaną placebo próbę krzyżową w celu zbadania skuteczności i bezpieczeństwa doustnego podawania tadalafilu. Kwalifikujący się pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie tadalafil lub odpowiadające mu placebo po wyjściowej ocenie klasy czynnościowej WHO, wydolności wysiłkowej za pomocą 6MWT i badaniu hemodynamicznym za pomocą cewnikowania serca. Randomizację, zaślepienie i podanie leku/placebo przeprowadziło dwóch farmaceutów szpitala. Pacjenci otrzymywali tadalafil w dawce 40 mg raz na dobę lub placebo przez 6 tygodni, po czym następowała 2-tygodniowa przerwa w leczeniu przed przejściem na inny lek na kolejne 6 tygodni. Rutynowe leki na PAH, takie jak digoksyna i leki moczopędne, były kontynuowane przez cały czas trwania badania. Zgodność oceniano metodą liczenia pigułek w odstępach 3 tygodniowych. Bezpieczeństwo leku lub placebo oceniano poprzez odnotowywanie działań niepożądanych, oznak życiowych i (SaO2) za pomocą pulsoksymetrii w odstępach 3 tygodni. Oceny kliniczne (klasa czynnościowa WHO), 6 MWT i parametry hemodynamiczne przez cewnikowanie serca zostały ponownie ocenione po 6 tygodniach i ponownie pod koniec badania.