Inibitore della fosfodiesterasi-5 nella sindrome di Eisenmenger

Metodi Sono stati invitati a partecipare allo studio pazienti con ES con età maggiore o uguale a 18 anni e peso maggiore o uguale a 30 kg in classe funzionale II e III dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che frequentavano la nostra clinica congenita. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti prima dell'inizio delle procedure di screening per lo studio. Sono stati condotti un esame clinico dettagliato e test non invasivi tra cui elettrocardiogramma, radiografia del torace, test di funzionalità polmonare (per escludere malattie polmonari restrittive/ostruttive associate) ed ecocardiografia (incluso l'eco con contrasto se necessario per dimostrare lo shunt destro-sinistro). Sono stati inclusi pazienti con cardiopatie congenite semplici (difetto del setto interatriale > 2 cm, difetto del setto interventricolare > 1 cm e comunicazioni aortopolmonari > 0,4 ​​cm) con evidenza ecocardiografica di shunt destro-sinistro. La terapia medica e le condizioni cliniche dei pazienti dovevano essere stabili per 3 mesi prima dello screening. Sono stati esclusi i pazienti in trattamento con prostanoidi, antagonisti del recettore endoteliale (ERA), inibitori della PDE-5 o qualsiasi altro vasodilatatore in 1 mese prima dello screening. Per l'inclusione sono stati richiesti un pulsossimetro sistemico (SpO2) tra il 70% e il 90% a riposo in aria ambiente e un test del cammino di 6 minuti (6MWT) di riferimento per una distanza compresa tra 150 e 450 metri. La fisiologia di Eisenmenger è stata confermata dal cateterismo cardiaco come pressione arteriosa polmonare media > 40 mmHg, pressione di incuneamento capillare polmonare < 15 mmHg e resistenza vascolare polmonare > 10 unità di legno/m2. Lo studio dell'ossigeno è stato condotto anche in pazienti selezionati per diagnosticare l'ipertensione arteriosa polmonare reversibile (PAH) e tali pazienti sono stati esclusi. I pazienti sono stati esclusi anche se erano in classe IV dell'OMS, erano in insufficienza cardiaca congestizia o avevano PCWP> 15 mmHg, avevano frazione di eiezione ventricolare sinistra <40%, fibrillazione atriale, dotto arterioso pervio, difetti cardiaci congeniti complessi, malattia polmonare restrittiva (polmone totale capacità < 70% del predetto), malattia polmonare ostruttiva (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 70% del predetto con FEV1/capacità vitale forzata [FVC] < 60%), malattia coronarica precedentemente diagnosticata che richiede terapia con nitrati, profilo biochimico e ipersensibilità agli inibitori della PDE-5. Il cateterismo cardiaco sinistro e destro è stato eseguito in pazienti idonei come descritto nel nostro studio osservazionale preliminare. Il calcolo del flusso sanguigno polmonare e sistemico (Qs), PVR e SVR è stato eseguito utilizzando l'equazione di Ficks e assumendo valori di consumo di ossigeno in base all'età e al sesso del paziente. Lo studio è stato condotto secondo i più recenti emendamenti alla Dichiarazione di Helsinki e in aderenza alle linee guida di buona pratica clinica. Lo studio è stato approvato dalla National Drug Regulatory Authority (DCG) e dal comitato etico della nostra istituzione.

Disegno e procedura dello studio:

È stato condotto uno studio crossover in doppio cieco randomizzato controllato con placebo per studiare l'efficacia e la sicurezza del tadalafil orale. I pazienti eleggibili sono stati randomizzati a ricevere tadalafil orale o placebo corrispondente dopo la valutazione al basale della classe funzionale dell'OMS, la capacità di esercizio mediante 6MWT e lo studio emodinamico mediante cateterizzazione cardiaca. La randomizzazione, l'accecamento e la somministrazione di farmaci/placebo sono stati effettuati da due farmacisti dell'ospedale. I pazienti hanno ricevuto tadalafil 40 mg una volta al giorno o placebo corrispondente per 6 settimane, seguite da un periodo di washout di 2 settimane prima di passare all'altro farmaco per altre 6 settimane. I farmaci di routine per la PAH come la digossina e i diuretici sono stati continuati per tutto lo studio. La conformità è stata valutata con il metodo del conteggio delle pillole a intervalli di 3 settimane. La sicurezza del farmaco o del placebo è stata valutata rilevando gli effetti avversi, i segni vitali e (SaO2) mediante pulsossimetria a intervalli di 3 settimane. Le valutazioni cliniche (classe funzionale OMS), 6 MWT ed i parametri emodinamici mediante cateterizzazione cardiaca sono stati rivalutati dopo 6 settimane e nuovamente alla fine dello studio.