Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu i adalimumabu w monoterapii u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (SARIL-RA-MONARCH)

Aktywny komparator: Adalimumab 40 mg/sarilumab 200 mg

Adalimumab 40 miligramów (mg) we wstrzyknięciu podskórnym (SC) w skojarzeniu z placebo dla sarilumabu co 2 tygodnie (co 2 tygodnie) przez 24 tygodnie w okresie podwójnie ślepej próby (DB). Częstość dawkowania adalimumabu dostosowano do dawki 40 mg co tydzień (qw) w przypadku uczestników z niewystarczającą odpowiedzią (mniej niż [<] 20% poprawa liczby tkliwych stawów [TJC] i liczby obrzękniętych stawów [SJC] w stosunku do wartości początkowej przez 2 kolejne wizyty) w tygodniu 16 lub później do tygodnia 23. Uczestnicy, którzy ukończyli 24 tygodnie w okresie DB, mieli możliwość kontynuowania okresu otwartej próby (OLE) i otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie do czasu komercyjnej dostępności sarilumabu w ich kraju lub maksymalnie przez dodatkowe 276 tygodni (tj. Tydzień 300).

Lek: Adalimumab

Postać farmaceutyczna: roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Droga podania: SC

Inne nazwy:

• Humira

Lek: Placebo (dla sarilumabu)

Postać farmaceutyczna: roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Droga podania: SC

Eksperymentalny: Sarilumab 200 mg/Sarilumab 200 mg

Sarilumab 200 mg we wstrzyknięciu podskórnym w skojarzeniu z placebo dla adalimumabu co 2 tygodnie przez 24 tygodnie w okresie DB. Częstość dawkowania placebo dla adalimumabu została dostosowana do dawki 40 mg co tydzień w przypadku uczestników z niewystarczającą odpowiedzią (<20% poprawa w stosunku do wartości początkowej w TJC i SJC podczas 2 kolejnych wizyt) w 16. tygodniu lub później do 23. tygodnia. Uczestnicy, którzy ukończyli 24 tygodnie w okresie DB, mieli możliwość kontynuowania okresu OLE i otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg co 2 tygodnie do czasu komercyjnej dostępności sarilumabu w ich kraju lub maksymalnie przez dodatkowe 276 tygodni (tj. do tygodnia 300).

Lek: Sarilumab

Postać farmaceutyczna: roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Droga podania: SC

Inne nazwy:

• SAR153191
• REGN88

Lek: Placebo (dla adalimumabu)

Postać farmaceutyczna: roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce; Droga podania: SC

Okres DB: zmiana od wartości wyjściowej w wyniku aktywności choroby dla 28 stawów — wskaźnik OB (DAS28-ESR) w 24. tygodniu

DAS28-ESR to złożona ocena zawierająca 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów); SJC (na podstawie 28 stawów); ocena GH przez uczestnika na podstawie kwestionariusza zestawu podstawowego ACR i RA (globalna ocena uczestnika) w 100 mm VAS; Marker stanu zapalnego oceniany przez OB w mm/godz. Wynik DAS28-ESR dostarcza liczby wskazującej aktualną aktywność chorobową RZS. Całkowity wynik DAS28-ESR mieści się w zakresie od 2 do 10. Wynik DAS28-ESR powyżej 5,1 oznacza wysoką aktywność choroby, wynik DAS28-ESR poniżej 3,2 oznacza niską aktywność choroby, a wynik DAS28-ESR poniżej 2,6 oznacza remisję choroby. Średnią najmniejszych kwadratów (LS) i błąd standardowy (SE) w tygodniu 24. uzyskano przy użyciu modelu efektu mieszanego z powtarzanymi pomiarami (MMRM).

Okres DB: odsetek uczestników, u których uzyskano punktację remisji klinicznej (DAS28-ESR <2,6) w 24. tygodniu

DAS28-ESR to złożona ocena zawierająca 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów); SJC (na podstawie 28 stawów); ocena GH przez uczestnika na podstawie kwestionariusza ACR RA core set (globalna ocena uczestnika) w 100 mm VAS; Marker stanu zapalnego oceniany przez OB w mm/godz. Wynik DAS28-ESR dostarcza liczby wskazującej aktualną aktywność chorobową RZS. Całkowity wynik DAS28-ESR mieści się w zakresie od 2 do 10. Wynik DAS28-ESR powyżej 5,1 oznacza wysoką aktywność choroby, wynik DAS28-ESR poniżej 3,2 oznacza niską aktywność choroby, a wynik DAS28-ESR poniżej 2,6 oznacza remisję choroby. Uczestników, którzy przerwali leczenie przed 24. tygodniem, analizowano jako osoby niereagujące na leczenie.

Okres DB: odsetek uczestników spełniających kryteria ACR50 w 24. tygodniu

Odpowiedzi ACR są oceniane za pomocą złożonej skali oceny ACR, która obejmuje 7 zmiennych: TJC (68 stawów); SJC (66 stawów); poziomy reagenta ostrej fazy (poziom białka C-reaktywnego [CRP]); ocena bólu przez uczestnika (mierzona na skali 0 [brak bólu]-100 mm [najsilniejszy ból] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (mierzona na 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (mierzona na podstawie 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ocena sprawności fizycznej uczestnika (mierzona Kwestionariuszem Oceny Zdrowia - Indeks Niepełnosprawności [HAQ-DI], z przedziałem punktowym 0 [lepsza sprawność fizyczna] - 3 [najgorsza sprawność fizyczna]). ACR50 definiuje się jako osiągnięcie co najmniej 50% poprawy zarówno w TJC, jak i SJC oraz co najmniej 50% poprawy w co najmniej 3 z 5 innych ocen ACR. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: odsetek uczestników spełniających kryteria ACR70 w 24. tygodniu

Odpowiedzi ACR są oceniane za pomocą złożonej skali oceny ACR, która obejmuje 7 zmiennych: TJC (68 stawów); SJC (66 stawów); poziomy reagenta ostrej fazy (poziom CRP); ocena bólu przez uczestnika (mierzona na skali 0 [brak bólu]-100 mm [najsilniejszy ból] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (mierzona na 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (mierzona na podstawie 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ocena sprawności fizycznej uczestnika (mierzona za pomocą HAQ-DI, z przedziałem punktacji 0 [lepsza sprawność fizyczna] - 3 [najgorsza sprawność fizyczna]). ACR70 zdefiniowano jako uzyskanie co najmniej 70% poprawy zarówno w TJC, jak i SJC oraz co najmniej 70% poprawy w co najmniej 3 z 5 innych ocen. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: odsetek uczestników spełniających kryteria ACR20 w 24. tygodniu

Odpowiedzi ACR są oceniane za pomocą złożonej skali oceny ACR, która obejmuje 7 zmiennych: TJC (68 stawów); SJC (66 stawów); poziomy reagenta ostrej fazy (poziom CRP); ocena bólu przez uczestnika (mierzona na skali 0 [brak bólu]-100 mm [najsilniejszy ból] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (mierzona na 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (mierzona na podstawie 0 [brak aktywności zapalenia stawów]-100 mm [maksymalna aktywność zapalenia stawów] VAS); ocena sprawności fizycznej uczestnika (mierzona za pomocą HAQ-DI, z przedziałem punktacji 0 [lepsza sprawność fizyczna] - 3 [najgorsza sprawność fizyczna]). ACR20 zdefiniowano jako uzyskanie co najmniej 20% poprawy zarówno w TJC, jak i SJC oraz co najmniej 20% poprawy w co najmniej 3 z 5 innych ocen. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: zmiana od wartości wyjściowej w HAQ-DI w 24. tygodniu

Czynność fizyczną oceniono za pomocą HAQ-DI. Składał się z co najmniej 2 lub 3 pytań na kategorię, zgłaszana przez uczestnika ocena zdolności do wykonywania zadań w 8 kategoriach czynności życia codziennego: ubiór/pan młody; powstać; jeść; chodzić; zasięg; chwyt; higiena; i wspólne czynności z ostatniego tygodnia oceniane na 4-stopniowej skali, gdzie 0 = brak trudności; 1 = pewna trudność; 2 = dużo trudności; 3 = niezdolny do zrobienia. Ogólny wynik obliczono jako sumę wyników kategorii i podzielono przez liczbę kategorii, na które udzielono odpowiedzi, w zakresie od 0 do 3, gdzie 0 = brak niepełnosprawności, a 3 = niezdolność do działania, niepełnosprawność w dużym stopniu niesamodzielna. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w kwestionariuszu Short-Form-36 (SF-36) — wynik podsumowania komponentów fizycznych (PCS) w 24. tygodniu

SF-36 to ogólny kwestionariusz składający się z 36 pozycji, składający się z 8 podskal, mierzący jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQL) w ciągu ostatnich 4 tygodni, obejmujący 2 pomiary sumaryczne: PCS i podsumowanie komponentu psychicznego (MCS). PCS z 4 podskalami: sprawność fizyczna, ograniczenia roli wynikające z problemów fizycznych, ból i ogólna percepcja zdrowia; oraz MCS z 4 podskalami: witalność, funkcjonowanie społeczne, ograniczenia ról spowodowane problemami emocjonalnymi oraz zdrowie psychiczne. Uczestnicy samodzielnie zgłaszają pozycje w podskali, które mają od 2 do 6 wyborów na pozycję, używając odpowiedzi typu Likerta (np. ani razu, przez jakiś czas itp.). Sumy wyników pozycji tej samej podskali dają wyniki podskali, które są przekształcane w zakres od 0 do 100; 0 = najgorsza HRQL, 100 = najlepsza HRQL. Zarówno PCS, jak i MCS mieszczą się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepszy stan zdrowia fizycznego i psychicznego. Średnia LS i SE w 24. tygodniu metodą MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w ocenie funkcjonalnej wyniku leczenia chorób przewlekłych-zmęczenia (FACIT-F) w 24. tygodniu

FACIT-F to 13-punktowy kwestionariusz oceniający zmęczenie, w którym uczestnicy oceniali każdy element w 5-stopniowej skali (0-4): 0=wcale, 1=trochę, 2=trochę, 3=dość , 4=bardzo. Całkowity wynik wahał się od 0 do 52, gdzie wyższy wynik odpowiada niższemu poziomowi zmęczenia. Dodatnia zmiana w stosunku do wyniku wyjściowego wskazuje na poprawę. Średnia LS i SE w 24. tygodniu metodą MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w SF-36 — Podsumowanie składowej zdrowia psychicznego w 24. tygodniu

SF-36 to ogólny kwestionariusz składający się z 36 pozycji, składający się z 8 podskal, mierzący HRQL w ciągu ostatnich 4 tygodni obejmujący 2 pomiary sumaryczne: PCS i MCS. KPK z 4 podskalami: sprawność fizyczna, ograniczenia roli wynikające z problemów fizycznych, ból i ogólna percepcja zdrowia; oraz MCS z 4 podskalami: witalności, funkcji społecznych, ograniczeń ról spowodowanych problemami emocjonalnymi oraz zdrowia psychicznego. Uczestnicy samodzielnie zgłaszają pozycje w podskali, które mają od 2 do 6 wyborów na pozycję, używając odpowiedzi typu Likerta (np. ani razu, przez jakiś czas itp.). Sumy wyników pozycji tej samej podskali dają wyniki podskali, które są przekształcane w zakres od 0 do 100; 0 = najgorsza HRQL, 100 = najlepsza HRQL. Zarówno PCS, jak i MCS mieszczą się w zakresie od 0 do 100, przy czym wyższe wyniki wskazują na lepszy stan zdrowia fizycznego i psychicznego. Średnia LS i SE w 24. tygodniu metodą MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości wyjściowej w wyniku aktywności choroby dla 28 stawów na podstawie białka C-reaktywnego (wynik DAS28-CRP) w 24. tygodniu

DAS28-CRP to złożona ocena zawierająca 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów); SJC (na podstawie 28 stawów); ocena GH przez uczestnika na podstawie kwestionariusza ACR RA core set (globalna ocena uczestnika) w 100 mm VAS; Marker stanu zapalnego oceniany za pomocą białka C-reaktywnego (hs-CRP) o wysokiej czułości w mg/l. Wynik DAS28-CRP dostarcza liczby wskazującej aktualną aktywność chorobową RZS. Całkowity wynik DAS28-CRP mieści się w zakresie od 2 do 10. Wynik DAS28-CRP powyżej 5,1 oznacza wysoką aktywność choroby, podczas gdy wynik DAS28-CRP poniżej 3,2 wskazuje na niską aktywność choroby, a wynik DAS28-CRP poniżej 2,6 oznacza remisję choroby. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: odsetek uczestników, u których uzyskano wynik remisji klinicznej (DAS28-CRP <2,6) w 24. tygodniu

DAS28-CRP to złożona ocena zawierająca 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów); SJC (na podstawie 28 stawów); ocena GH przez uczestnika na podstawie kwestionariusza ACR RA core set (globalna ocena uczestnika) w 100 mm VAS; Marker stanu zapalnego oceniany przez hs-CRP w mg/l. Wynik DAS28-CRP dostarcza liczby wskazującej aktualną aktywność chorobową RZS. Całkowity wynik DAS28-CRP mieści się w zakresie od 2 do 10. Wynik DAS28-CRP powyżej 5,1 oznacza wysoką aktywność choroby, podczas gdy wynik DAS28-CRP poniżej 3,2 wskazuje na niską aktywność choroby, a wynik DAS28-CRP poniżej 2,6 oznacza remisję choroby. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: odsetek uczestników osiągających niską aktywność choroby (DAS28-ESR < 3,2) w 24. tygodniu

DAS28-ESR to złożona ocena zawierająca 4 zmienne: TJC (na podstawie 28 stawów); SJC (na podstawie 28 stawów); ocena GH przez uczestnika na podstawie kwestionariusza ACR RA core set (globalna ocena uczestnika) w 100 mm VAS; Marker stanu zapalnego oceniany przez OB w mm/godz. Wynik DAS28-ESR dostarcza liczby wskazującej aktualną aktywność chorobową RZS. Całkowity wynik DAS28-ESR mieści się w zakresie od 2 do 10. Wynik DAS28-ESR powyżej 5,1 oznacza wysoką aktywność choroby, wynik DAS28-ESR poniżej 3,2 oznacza niską aktywność choroby, a wynik DAS28-ESR poniżej 2,6 oznacza remisję choroby. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: odsetek uczestników, którzy uzyskali remisję klinicznego wskaźnika aktywności choroby (CDAI) (CDAI ≤2,8) w 24. tygodniu

CDAI to złożony wskaźnik skonstruowany w celu pomiaru remisji klinicznej w RZS, który nie obejmuje testu laboratoryjnego i jest sumą liczbową 4 składników: SJC (28 stawów), TJC (28 stawów), ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (w cm ) oraz ogólna ocena aktywności choroby przez lekarza (w cm). Całkowity wynik mieści się w zakresie od 0 do 76, przy czym niższy wynik wskazuje na mniejszą aktywność choroby. Uczestnicy byli analizowani jako niereagujący od czasu przerwania leczenia.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej w CDAI w 24. tygodniu

CDAI to złożony wskaźnik skonstruowany w celu pomiaru remisji klinicznej w RZS, który nie obejmuje testu laboratoryjnego i jest sumą liczbową 4 składników: SJC (28 stawów), TJC (28 stawów), ogólna ocena aktywności choroby przez uczestnika (w cm ) oraz ogólną ocenę aktywności choroby przez lekarza (VAS w cm). Całkowity wynik mieści się w zakresie od 0 do 76, przy czym niższy wynik wskazuje na mniejszą aktywność choroby. Ujemna zmiana wyniku CDAI wskazuje na poprawę aktywności choroby, a dodatnia zmiana wyniku wskazuje na pogorszenie aktywności choroby. Średnie LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując podejście MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w wynikach europejskiego wymiaru 3 jakości życia 5 (EQ-5D-3L) w 24. tygodniu

EQ-5D-3L jest wystandaryzowaną, ogólną miarą stanu zdrowia. EQ-5D został zaprojektowany do samodzielnego wypełniania przez uczestników. EQ-5D został specjalnie uwzględniony, aby rozwiać obawy dotyczące ekonomicznego wpływu RZS na zdrowie. EQ-5D-3L składa się z 5 pytań dotyczących poruszania się, dbania o siebie, bólu/dyskomfortu, zwykłych czynności i stanu psychicznego z 3 możliwymi odpowiedziami dla każdej pozycji (1=brak problemu, 2=umiarkowane problemy, 3=poważne problemy). 5-wymiarowe 3-poziomowe systemy są konwertowane na jeden wskaźnik użyteczności od 0 do 1, gdzie wyższy wynik wskazuje na lepszy stan zdrowia. EQ-5D-3L-VAS rejestruje samoocenę stanu zdrowia uczestnika na pionowym VAS, który pozwala uczestnikom wskazać ich stan zdrowia, który może wahać się od 0 (najgorszy możliwy do wyobrażenia) do 100 (najlepszy możliwy do wyobrażenia). Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w reumatoidalnym zapaleniu stawów Wpływ choroby (RAID) w tygodniu 24

RAID to złożona miara wpływu RZS na uczestników, która uwzględnia 7 domen: ból, niepełnosprawność funkcjonalną, zmęczenie, dobre samopoczucie fizyczne i emocjonalne, jakość snu i radzenie sobie. RAID jest obliczany na podstawie 7 pytań w numerycznej skali ocen (NRS). Każdy NRS jest oceniany jako liczba od 0 do 10, która odpowiada 7 domenom. Wartości dla każdej z tych domen są ważone na podstawie oceny względnej ważności uczestników i łączone w pojedynczy wynik z całkowitym zakresem wyników od 0 (brak wpływu, bardzo dobrze) do 10 (największy wpływ). Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana w stosunku do wartości początkowej w badaniu wydajności pracy — reumatoidalne zapalenie stawów (WPS-RA) w 24. tygodniu: dni pracy opuszczone z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Zgłoszono liczbę dni pracy opuszczonych w ostatnim miesiącu przez uczestnika. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w 24. tygodniu: Dni z obniżoną wydajnością pracy o ≥ 50% z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Zgłoszono liczbę dni pracy z obniżoną produktywnością o >= 50% w ostatnim miesiącu przez uczestników. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w tygodniu 24: Zakłócenie zapalenia stawów z wydajnością pracy

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Zakłócenia w ostatnim miesiącu z wydajnością pracy mierzono w skali od 0 (brak zakłóceń) do 10 (całkowite zakłócenie). Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości wyjściowej w WPS-RA w 24. tygodniu: Dni pracy domowej opuszczone z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Podano liczbę dni bez prac domowych w ostatnim miesiącu przez osoby badane. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w 24. tygodniu: Dni, w których wydajność pracy w gospodarstwie domowym była zmniejszona o >= 50% z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Badani zgłaszali liczbę dni, w których w ciągu ostatniego miesiąca obniżyła się wydajność pracy w gospodarstwie domowym o >= 50%. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w 24. tygodniu: dni z zajęciami rodzinnymi/społecznymi/wypoczynkowymi pominiętymi z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Zgłoszono liczbę dni, które uczestnicy opuścili w ciągu ostatniego miesiąca na zajęcia rodzinne/towarzyskie/czas wolny. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w 24. tygodniu: dni z pomocą z zewnątrz zatrudnioną z powodu zapalenia stawów

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Podano liczbę dni z pomocą zewnętrzną zatrudnioną w ostatnim miesiącu przez badanego. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w WPS-RA w 24. tygodniu: RZS wpływa na produktywność pracy w gospodarstwie domowym

WPS-RA to zatwierdzony kwestionariusz, który ocenia ograniczenia produktywności w pracy iw domu związane z RZS w ciągu poprzedniego miesiąca. Kwestionariusz jest administrowany przez ankietera i oparty na samoopisie uczestnika. Zawiera 9 pytań dotyczących statusu zatrudnienia (1 pozycja), produktywności w pracy (3 pozycje) oraz w domu i poza nim (5 pozycji). Zakłócenie RZS w ciągu ostatniego miesiąca z wydajnością pracy w gospodarstwie domowym mierzono w skali od 0 (brak zakłóceń) do 10 (całkowite zakłócenie). Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej sztywności porannej VAS w 24. tygodniu

RZS wiąże się ze sztywnością stawów, szczególnie rano po długotrwałym stanie stacjonarnym. Stopień sztywności może być wskaźnikiem ciężkości choroby. Nasilenie sztywności porannej oceniano w skali VAS od 0 mm (brak problemu) do 100 mm (poważny problem). Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana od wartości początkowej w poszczególnych składnikach ACR – TJC i SJC w 24. tygodniu

Komponentami ACR były: TJC, SJC, ogólna VAS lekarza, ogólna VAS uczestnika, VAS bólu, HAQ-DI i reagent ostrej fazy (poziomy hs-CRP i ESR). 68 stawów oceniono pod kątem tkliwości (punktacja TJC 0-68) i 66 stawów pod kątem obrzęku (punktacja SJC 0-66). 66 SJC oceniło następujące stawy: skroniowo-żuchwowy, mostkowo-obojczykowy, barkowo-obojczykowy, barkowy, łokciowy, nadgarstkowy, śródręczno-paliczkowy, międzypaliczkowy kciuka, międzypaliczkowy dalszy, międzypaliczkowy bliższy, kolanowy, staw skokowy, staw skokowy, śródstopno-paliczkowy, międzypaliczkowy dużego palca oraz bliższy/ dystalne międzypaliczkowe palców stóp. TJC zbadał stawy biodrowe, oprócz stawów ocenionych pod kątem SJC. Zwiększona liczba bolesnych stawów/opuchniętych stawów wskazywała na ciężkość. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana w stosunku do wartości początkowej w poszczególnych składnikach ACR — globalny VAS lekarza, globalny VAS uczestnika i VAS bólu w 24. tygodniu

Komponentami ACR były: TJC, SJC, ogólna VAS lekarza, ogólna VAS uczestnika, VAS bólu, HAQ-DI i reagent ostrej fazy (poziomy hs-CRP i ESR). Ogólna VAS lekarza i globalna VAS uczestnika została przeprowadzona na 100 mm zakotwiczonej poziomo VAS, w zakresie od 0 „brak aktywności zapalenia stawów” do 100 „maksymalna aktywność zapalenia stawów” i VAS bólu na 100 mm VAS, w zakresie od 0 „brak bólu” do 100 „najgorszy ból". Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: zmiana w stosunku do wartości początkowej w poszczególnych składnikach ACR — poziom CRP w 24. tygodniu

Komponentami ACR były: TJC, SJC, ogólna VAS lekarza, ogólna VAS uczestnika, VAS bólu, HAQ-DI i reagent ostrej fazy (poziomy hs-CRP i ESR). Podwyższony poziom CRP jest uważany za niespecyficzny „marker” RZS. Spadek oznacza poprawę. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: Zmiana od wartości początkowej w poszczególnych składnikach ACR – poziom ESR w 24. tygodniu

Komponentami ACR były: TJC, SJC, ogólna VAS lekarza, ogólna VAS uczestnika, VAS bólu, HAQ-DI i reagent ostrej fazy (poziomy hs-CRP i ESR). ESR to badanie krwi, które może ujawnić aktywność zapalną. Zapalenie może powodować zlepianie się komórek. Im dalej zeszły czerwone krwinki, tym silniejsza jest odpowiedź zapalna. Średnią LS i SE w 24. tygodniu uzyskano stosując metodę MMRM.

Okres DB: liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (TEAE) i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE)

Zdarzenie niepożądane (AE) zdefiniowano jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, który otrzymał badany produkt leczniczy (IMP) i niekoniecznie musiało ono mieć związek przyczynowy z leczeniem. Wszystkie zgłoszone AE to TEAE, które rozwinęły się/pogorszyły podczas „okresu leczenia” (czas od pierwszej dawki badanego leku do dnia przed pierwszą dawką otwartego leczenia dla uczestników, którzy ukończyli 24-tygodniowe randomizowane//DB leczenie). SAE były zdarzeniami niepożądanymi powodującymi którykolwiek z poniższych wyników lub uznanymi za istotne z jakiegokolwiek innego powodu: śmierć; wstępna lub przedłużona hospitalizacja pacjenta; przeżycie zagrażające życiu (bezpośrednie ryzyko zgonu); trwała lub znacząca niepełnosprawność/niesprawność; wada wrodzona lub zdarzenie ważne z medycznego punktu widzenia.

Okres OLE: liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi

AE zdefiniowano jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u uczestnika, który otrzymał IMP i niekoniecznie musiało mieć związek przyczynowy z leczeniem. Wszystkie zgłoszone AE to TEAE, które rozwinęły się/pogorszyły podczas „okresu leczenia” (od końca 24. tygodnia [okres wyjściowy okresu OLE] do ostatniej dawki w okresie OLE + 6 tygodni [obserwacja], niezależnie od nieplanowanych okresowych przerwań). SAE były zdarzeniami niepożądanymi powodującymi którykolwiek z poniższych wyników lub uznanymi za istotne z jakiegokolwiek innego powodu: śmierć; wstępna lub przedłużona hospitalizacja pacjenta; przeżycie zagrażające życiu (bezpośrednie ryzyko zgonu); trwała lub znacząca niepełnosprawność/niesprawność; wada wrodzona lub zdarzenie ważne z medycznego punktu widzenia.

Okres DB: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami (PCSA) — parametry hematologiczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości laboratoryjnych obejmowały:

• Hemoglobina (Hb): mniejsza lub równa (<=) 115 gramów na litr (g/l) (mężczyzna), <= 95 g/l (kobieta); większe lub równe (>=) 185 g/l (18,5 g/dl) (mężczyźni), >= 165 g/l (16,5 g/dl) (kobiety); Spadek od linii podstawowej (DFB) = 20 g/l (2 g/dl).
• Hematokryt: <= 0,37 objętość/objętość (v/v) (mężczyzna); <= 0,32 obj./obj. (F); >= 0,55 v/v (mężczyzna); >= 0,5 v/v (Kobieta).
• Czerwone krwinki (RBC): >=6 Tera/litr (L).
• Płytki krwi: < 50 Giga/l, 50 - 100 Giga/l, >= 700 Giga/l.
• Białe krwinki (WBC): < 3,0 Giga/L (nie czarne); < 2,0 Giga/L (Czarny), >= 16,0 Giga/L.
• Neutrofile: < 1,0 Giga/L, < 1,5 Giga/L (nie czarne); < 1,0 giga/l (czarny).
• Limfocyty: < 0,5 Giga/L, >= 0,5 Giga/L - dolna granica normy (DGN), > 4,0 Giga/L.
• Monocyty: > 0,7 Giga/L.
• Bazofile: > 0,1 Giga/L.
• Eozynofile: > 0,5 giga/l lub > górna granica normy (GGN) (jeśli GGN >= 0,5 giga/l).

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — parametry hematologiczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości laboratoryjnych obejmowały:

• Hb: <=115 g/l (mężczyzna), <= 95 g/l (kobieta); >=185 g/l (18,5 g/dl) (mężczyźni), >= 165 g/l (16,5 g/dl) (kobiety); DFB >= 20 g/l (2 g/dl).
• Hematokryt: <= 0,37 v/v (mężczyzna); <= 0,32 v/v (kobieta); >= 0,55 v/v (mężczyzna); >= 0,5 v/v (Kobieta).
• RBC: >=6 tera/L.
• Płytki krwi: < 50 Giga/l, >=50 - 100 Giga/l, >= 700 Giga/l.
• WBC: < 3,0 Giga/L (nie-czarny); < 2,0 Giga/L (Czarny), >= 16,0 Giga/L.
• Neutrofile: < 1,0 Giga/L, < 1,5 Giga/L (nie czarne); < 1,0 giga/l (czarny).
• Limfocyty: < 0,5 Giga/L, >= 0,5 Giga/L - DGN, > 4,0 Giga/L.
• Monocyty: > 0,7 Giga/L.
• Bazofile: > 0,1 Giga/L.
• Eozynofile: > 0,5 giga/l lub > GGN (jeśli GGN >= 0,5 giga/l).

Okres DB: Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — testy czynnościowe wątroby

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Aminotransferaza alaninowa (ALT): >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN.
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST): >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN.
• Fosfataza alkaliczna: >1,5 GGN.
• Bilirubina całkowita (TBILI): >1,5 GGN; >2 GGN.
• Bilirubina sprzężona (CBILI): >1,5 GGN.
• Bilirubina niezwiązana: >1,5 GGN, >2 GGN.
• ALT >3 GGN i TBILI >2 GGN.
• CBILI >35% TBILI i TBILI >1,5 GGN.
• Albumina: <=25 g/L.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — testy czynnościowe wątroby

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• ALT: >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN.
• AspAT: >1 GGN i <=1,5 GGN; >1,5 GGN i <=3 GGN; >3 GGN i <=5 GGN; >5 GGN i <=10 GGN; >10 GGN i <=20 GGN; >20 GGN.
• Fosfataza alkaliczna: >1,5 GGN.
• TBILI: >1,5 GGN; >2 GGN.
• CBILI: >1,5 GGN.
• Stężenie bilirubiny niezwiązanej: >1,5 GGN, >2 GGN.
• ALT >3 GGN i TBILI >2 GGN.
• CBILI >35% TBILI i TBILI >1,5 GGN.
• Albumina: <=25 g/l.

Okres DB: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami – parametry metaboliczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Glukoza: <=3,9 milimola/litr (mmol/l) i <DGN; >=11,1 mmol/l (na czczo [niefas]) lub >=7 mmol/l (na czczo [fas]).
• Hemoglobina A1c (HbA1c): >8%.
• Cholesterol całkowity: >=6,2 mmol/L; >=7,74 mmol/l.
• cholesterol LDL: >=4,1 mmol/l; >=4,9 mmol/l.
• Trójglicerydy: >=4,6 mmol/L; >=5,6 mmol/l.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami – parametry metaboliczne

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• glukoza: <=3,9 mmol/l i <DGN; >=11,1 mmol/l (niefaz) lub >=7 mmol/l (fas).
• HbA1c: >8%.
• Cholesterol całkowity: >=6,2 mmol/L; >=7,74 mmol/l.
• cholesterol LDL: >=4,1 mmol/l; >=4,9 mmol/l.
• Trójglicerydy: >=4,6 mmol/L; >=5,6 mmol/l.

Okres DB: liczba uczestników z różnymi kategoriami lipoprotein o dużej gęstości (HDL) po okresie wyjściowym

Liczba uczestników z różnym statusem HDL po rozpoczęciu badania: < 40 mg/dl, 40 - < 60 mg/dl, >= 60 mg/dl, została podana tutaj.

Okres OLE: liczba uczestników z różnymi kategoriami lipoprotein o dużej gęstości po okresie wyjściowym

Liczba uczestników z różnym statusem HDL po rozpoczęciu badania: < 40 mg/dL, 40 - < 60 mg/dL, >=60 mg/dL, została podana tutaj.

Okres DB: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — czynność nerek

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Kreatynina: >=150 mikromol/L (dorośli); >=30% zmiana od wartości początkowej, >=100% zmiana od wartości wyjściowej.
• Klirens kreatyniny: <15 ml/min; >=15 do <30 ml/min; >=30 do <60 ml/min; >=60 do <90 ml/min.
• Azot mocznikowy we krwi: >=17 mmol/L.
• Kwas moczowy: <120 mikromoli/l; >408 mikromoli/L.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — czynność nerek

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• Kreatynina: >=150 mikromol/L (dorośli); >=30% zmiana od wartości początkowej, >=100% zmiana od wartości wyjściowej.
• Klirens kreatyniny: <15 ml/min; >=15 do <30 ml/min; >=30 do <60 ml/min; >=60 do <90 ml/min.
• Azot mocznikowy we krwi: >=17 mmol/L.
• Kwas moczowy: <120 mikromoli/l; >408 mikromoli/L.

Okres DB: Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — analiza moczu

Kryteria z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami moczu:

pH: <= 4,6; pH: >= 8,0.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — analiza moczu

Kryteria z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami moczu:

pH: <= 4,6; pH: >= 8,0.

Okres DB: Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — elektrolity

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• sód: <=129 mmol/l; >=160 mmol/l.
• Potas: <3 mmol/L; >=5,5 mmola/l.
• chlorek: <80 mmol/L; >115 mmol/L.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami — elektrolity

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości:

• sód: <=129 mmol/l; >=160 mmol/l.
• Potas: <3 mmol/L; >=5,5 mmola/l.
• chlorek: <80 mmol/L; >115 mmol/L.

Okres DB: liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami elektrokardiogramu (EKG)

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG:

• Tętno (HR): <50 uderzeń na minutę (bpm); <50 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <30 uderzeń na minutę; <30 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >90 uderzeń na minutę; >=90 uderzeń na minutę i wzrost od wartości wyjściowej (IFB) >=20 uderzeń na minutę; >100 uderzeń na minutę; >=100 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę; >120 uderzeń na minutę; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę.
• Odstęp PR: >200 milisekund (ms); >200 ms i IFB >=25%; >220 ms; >220 ms i IFB >=25%; >240 ms; >240 ms i IFB >=25%.
• Odstęp QRS: >110 ms; >110 ms i IFB >=25%; >120 ms; >120 ms i IFB >=25%.
• Odstęp QT: >500 ms.
• QTc Bazetta (QTc B): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms.
• QTc Fridericia (QTc F): >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami elektrokardiogramu

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości w zapisie EKG:

• tętno: <50 uderzeń na minutę; <50 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę; <40 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; <30 uderzeń na minutę; <30 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >90 uderzeń na minutę; >=90 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę; >100 uderzeń na minutę; >=100 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę; >120 uderzeń na minutę; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę.
• Odstęp PR: >200 ms; >200 ms i IFB >=25%; >220 ms; >220 ms i IFB >=25%; >240 ms; >240 ms i IFB >=25%.
• Odstęp QRS: >110 ms; >110 ms i IFB >=25%; >120 ms; >120 ms i IFB >=25%.
• Odstęp QT: >500 ms.
• QTc B: >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms.
• QTc F: >450 ms; >480 ms; >500 ms; IFB >30 i <=60 ms; IFB >60 ms.

Okres DB: Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami funkcji życiowych

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości funkcji życiowych:

Skurczowe ciśnienie krwi (SBP) w pozycji leżącej: <=95 mmHg i DFB>=20 mmHg; >=160 mmHg i IFB >=20 mmHg.

Rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) w pozycji leżącej: <=45 mmHg i DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg i IFB >=10 mmHg.

SBP (ortostatyczne): <=-20 mmHg. DBP (ortostatyczny): <=-10 mmHg. HR w pozycji leżącej: <=50 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę. Masa: >=5% DFB; >=5% IFB.

Okres OLE: liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi nieprawidłowościami funkcji życiowych

Kryteria potencjalnie istotnych klinicznie nieprawidłowości funkcji życiowych:

SBP w pozycji leżącej: <=95 mmHg i DFB >=20 mmHg; >=160 mmHg i IFB >=20 mmHg. DBP w pozycji leżącej: <=45 mmHg i DFB >=10 mmHg; >=110 mmHg i IFB >=10 mmHg. SBP (ortostatyczne): <=-20 mmHg. DBP (ortostatyczny): <=-10 mmHg. HR w pozycji leżącej: <=50 uderzeń na minutę i DFB >=20 uderzeń na minutę; >=120 uderzeń na minutę i IFB >=20 uderzeń na minutę. Masa: >=5% DFB; >=5% IFB.

Okres DB: liczba uczestników z odpowiedzią na przeciwciała przeciwlekowe (ADA) w związku z leczeniem i wzmocnionym leczeniem

Odpowiedź przeciwciał przeciwlekowych została sklasyfikowana jako: pojawiająca się podczas leczenia i wzmocniona leczeniem. ADA pojawiające się w trakcie leczenia zdefiniowano jako uczestnika bez pozytywnej odpowiedzi w teście na początku badania, ale z pozytywną odpowiedzią w teście w okresie TEAE. ADA wzmocnione leczeniem: zdefiniowani jako uczestnicy z dodatnią odpowiedzią w teście ADA na początku badania i z co najmniej 4-krotnym wzrostem miana w porównaniu z wartością wyjściową w okresie TEAE. Okres TEAE: czas od pierwszej dawki badanego leku do dnia przed pierwszą dawką otwartego leczenia dla uczestników, którzy ukończyli 24-tygodniowe randomizowane/DB leczenie.

Liczba uczestników z odpowiedzią przeciwciał przeciwlekowych w trakcie leczenia i wzmocnioną leczeniem podczas całego okresu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem

Odpowiedź przeciwciał przeciwlekowych została sklasyfikowana jako: pojawiająca się podczas leczenia i wzmocniona leczeniem. ADA pojawiające się w trakcie leczenia zdefiniowano jako uczestnika bez pozytywnej odpowiedzi w teście na początku badania, ale z pozytywną odpowiedzią w teście podczas całego okresu TEAE. ADA wzmocnione leczeniem: zdefiniowani jako uczestnicy z dodatnią odpowiedzią w teście ADA na początku badania i z co najmniej 4-krotnym wzrostem miana w porównaniu z wartością wyjściową podczas całego okresu TEAE. Cały okres TEAE: ostatnia dawka OLE - data pierwszej dawki DB + 6 tygodni (kontynuacja), niezależnie od nieplanowanych przerywanych przerw.

Okres DB: Farmakokinetyka: Minimalne stężenie sarilumabu w surowicy (przed podaniem dawki)

Nie planowano gromadzenia i analizowania danych dla tego pomiaru wyniku dla ramienia „Adalimumab 40 mg/sarilumab 200 mg”.

Okres OLE: Farmakokinetyka: Minimalne stężenie sarilumabu w surowicy (przed podaniem dawki)