Skuteczność i bezpieczeństwo grazoprewiru (+) uprifosbuwiru (+) ruzaswiru (MK-3682B) (MK-5172 + MK-3682 + MK-8408) Skojarzenie ustalonej dawki u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie przeciwwirusowe (MK-3682-021)

Kryteria przyjęcia:

Część A

• Ma udokumentowaną przewlekłą infekcję HCV GT1 lub HCV GT3 bez dowodów na genotyp nieoznaczalny lub mieszany.
• Ma udokumentowany nawrót, zdefiniowany jako brak docelowego RNA HCV pod koniec leczenia, ale miano RNA HCV możliwe do oznaczenia ilościowego podczas obserwacji, po leczeniu jednym z następujących schematów DAA na podstawie zatwierdzonej dawki i czasu trwania albo po ukończeniu badania klinicznego : GT1: SOF/LDV ± RBV; GT1: GZR/EBR ± RBV; GT3: SOF + RBV; GT3: SOF + PR; GT3: SOF + DCV ± RBV; GT3: SOF/LDV ± RBV.
• Jest poza tym zdrowy.
• Jeśli jest mężczyzną, nie może mieć potencjału rozrodczego lub zgadza się unikać zapłodnienia partnera, rozpoczynając co najmniej 2 tygodnie przed podaniem początkowej dawki badanego leku, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy) ), przestrzegając jednego z poniższych: (1) praktykować abstynencję od aktywności heteroseksualnej lub (2) stosować (lub zlecić stosowanie przez partnera) dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji podczas aktywności heteroseksualnej, które mogą obejmować doustne środki antykoncepcyjne.

Część B

• Ma udokumentowaną przewlekłą infekcję HCV GT1, GT2, GT3, GT4, GT5, GT6 bez dowodów na nietypowalny lub mieszany genotyp.
• Udokumentowane niepowodzenie wirusologiczne, zdefiniowane jako posiadanie mierzalnego RNA HCV w dowolnym momencie po zakończeniu terapii HCV według schematu DAA albo przez zatwierdzone dawkowanie i czas trwania, albo przez ukończenie badania klinicznego, którego nie przypisano ponownemu zakażeniu: GT1, GT2, GT4 , GT5 lub GT6: wszelkie wcześniejsze całkowicie doustne schematy DAA; GT3: jakikolwiek wcześniejszy całkowicie doustny schemat DAA lub SOF/PR. Uczestnicy [Część A i B], u których wcześniej nie powiodło się leczenie PR, z symeprawirem (SIM), boceprewirem (BOC) lub telaprewirem (TPV) lub bez nich, przed otrzymaniem terapii DAA, również mogą zostać zapisani.

Części A i B

• Ma RNA HCV ≥ 10 000 IU/ml we krwi obwodowej w momencie włączenia.
• Ma albo brak marskości wątroby, albo obecność wyrównanej marskości wątroby.
• Jeśli kobieta, nie może mieć potencjału rozrodczego lub zgadza się unikać zajścia w ciążę, począwszy od co najmniej 2 tygodni przed podaniem dawki początkowej badanego leku, przez 6 miesięcy [Część A] lub 14 dni [Część B] po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy), przestrzegając jednego z poniższych warunków: (1) powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej lub (2) stosować (lub zlecić partnerowi stosowanie) dwie formy akceptowalnej antykoncepcji podczas aktywności heteroseksualnej, które może obejmować doustne środki antykoncepcyjne.
• Dla uczestników współzakażonych HIV: 1) mają udokumentowane zakażenie HIV-1 [Część A] lub zakażenie HIV [Część B]; 2) albo nie być obecnie w trakcie terapii antyretrowirusowej (ART) bez planów rozpoczęcia ART podczas udziału w tym badaniu, albo mieć dobrze kontrolowaną HIV na ART; oraz 3) dysponować co najmniej jednym skutecznym alternatywnym schematem leczenia przeciwretrowirusowego poza dotychczasowym schematem na wypadek niepowodzenia wirusologicznego HIV i rozwoju oporności na leki przeciwretrowirusowe [Część A].

Kryteria wyłączenia:

Część A

• Wcześniej otrzymał schemat zawierający DAA inny niż dozwolone schematy wymienione powyżej.
• Nie ukończyli wcześniejszej terapii DAA z powodu nietolerancji schematu DAA lub u których schemat DAA zakończył się niepowodzeniem z powodów innych niż nawrót choroby (np. .
• Czy mężczyzna, którego partnerka (partnerki) jest w ciąży lub jest mężczyzną, który spodziewa się być dawcą nasienia lub planuje zapłodnić partnerkę (partnerki) od co najmniej dwóch tygodni przed Dniem 1 do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
• Ma osobistą lub rodzinną historię Torsade de pointes.
• Ma przewlekłą chorobę płuc.
• Ma hemoglobinopatię.
• Ma uraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagający intubacji, monitorowania ciśnienia wewnątrzczaszkowego, operacji opon mózgowo-rdzeniowych lub czaszki lub skutkujący napadem padaczkowym, śpiączką, trwałymi ubytkami neurologicznymi, nieprawidłowym obrazowaniem mózgu lub wyciekiem płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF); przebyty krwotok mózgowy i/lub tętniak wewnątrzczaszkowy (odpowiednio naprawiony lub nie).
• Obecnie lub w przeszłości występowały napady padaczkowe, chyba że napad miał miejsce >10 lat temu, pojedyncze pojedyncze zdarzenie, brak historii lub aktualnego stosowania leków przeciwdrgawkowych oraz udokumentowane prawidłowe badanie neurologiczne w dniu 1.
• Ma historię udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego.

Część B

• Nie ukończyli wcześniejszej terapii DAA z powodu nietolerancji schematu DAA lub u których schemat DAA zakończył się niepowodzeniem z powodów innych niż niepowodzenie wirusologiczne.
• Ma jakiekolwiek poważne schorzenie, klinicznie istotną chorobę (inną niż HCV), przedprocesowe nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub EKG lub historię jakiejkolwiek choroby, która może zakłócać leczenie, ocenę, przestrzeganie zaleceń lub stwarzać dodatkowe ryzyko w podawaniu uczestnikowi badanego leku.

Części A i B

• jest niepełnoletni, ubezwłasnowolniony umysłowo lub prawnie, ma poważne problemy emocjonalne w czasie wizyty przesiewowej przed badaniem lub spodziewane w trakcie przeprowadzania badania lub ma w wywiadzie klinicznie istotne zaburzenie psychiczne, które w opinii badacza, kolidowałyby z procedurami badania.
• Ma dowody na niewyrównaną chorobę wątroby objawiającą się obecnością lub historią wodobrzusza, krwawieniem z żylaków przełyku lub żołądka, encefalopatią wątrobową lub innymi oznakami lub objawami zaawansowanej choroby wątroby.
• Ma marskość wątroby sklasyfikowaną jako klasa B lub C Child-Pugh lub ma wynik Pugh-Turcotte > 6
• Jest współzakażona wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)
• W przypadku uczestników zakażonych wirusem HIV, w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym wystąpiło zakażenie oportunistyczne.
• Ma historię nowotworu złośliwego ≤5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ lub raka in situ; lub jest w trakcie oceny pod kątem innego aktywnego lub podejrzewanego nowotworu złośliwego.
• Ma marskość wątroby i badania obrazowe wątroby w ciągu 6 miesięcy od dnia 1 wykazujące objawy raka wątrobowokomórkowego (HCC) lub jest w trakcie oceny pod kątem HCC.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego związku w ciągu 30 dni od podpisania świadomej zgody i nie chce zrezygnować z udziału w innym takim badaniu w trakcie tego badania (okres leczenia próbnego). Uczestnicy biorący udział w badaniu MK-5172-017 (NCT01667081) mogą zostać włączeni do tego badania, MK-3682-021.
• Ma klinicznie istotne nadużywanie narkotyków lub alkoholu w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego
• Jest kobietą i jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub dawstwa komórek jajowych od co najmniej 2 tygodni przed Dniem 1 do co najmniej 6 miesięcy [Część A] lub 14 dni [Część B] po ostatniej dawce badanego leku lub dłużej, jeśli podyktowane lokalnymi przepisami.
• Ma przeszczepy narządów (w tym przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych) inne niż rogówka i włosy.
• Ma historię operacji żołądka lub historię zaburzeń wchłaniania.
• Ma aktualnie lub w przeszłości jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości/dysfunkcje serca.
• Ma schorzenia medyczne/chirurgiczne, które mogą skutkować koniecznością hospitalizacji w okresie badania.
• Ma stan chorobowy wymagający lub prawdopodobnie wymagający przewlekłego ogólnoustrojowego podawania kortykosteroidów, antagonistów czynnika martwicy nowotworu (TNF) lub innych leków immunosupresyjnych w trakcie badania
• Ma dowody historii przewlekłego zapalenia wątroby niespowodowanego przez HCV. Do badania mogą zostać włączeni uczestnicy z ostrym zapaleniem wątroby niezwiązanym z HCV w wywiadzie, które ustąpiło > 6 miesięcy przed włączeniem do badania.