Badanie LN-145, Autologiczne limfocyty naciekające guz w leczeniu pacjentów z rakiem szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci muszą przed wzięciem udziału WSZYSTKIE z poniższych kryteriów:

1. Musi mieć ukończone 18 lat w momencie wyrażenia zgody. Rejestracja pacjentów powyżej 70 roku życia może być dopuszczona po konsultacji z Monitorem Medycznym.
2. Musi mieć nawracającego, przerzutowego lub przetrwałego raka płaskonabłonkowego (SCC), raka gruczołowego (ASC) lub gruczolakoraka (AC) szyjki macicy, który nie podlega leczeniu chirurgicznemu i / lub radioterapii.
3. Co najmniej jedna zmiana nadająca się do resekcji (lub zespół usuniętych zmian) o średnicy co najmniej 1,5 cm po resekcji w celu wygenerowania TIL; usunięcie chirurgiczne przy minimalnej zachorowalności (zdefiniowane jako dowolny zabieg, w przypadku którego przewidywany czas hospitalizacji wynosi ≤ 3 dni)
4. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa, zgodnie z definicją RECIST v1.1.

5. Kohorta 1 i Kohorta 2: Progresja w trakcie lub po co najmniej jednym, ale nie więcej niż trzech, uprzednich ogólnoustrojowych systemach chemioterapeutycznych z powodu nawracającego, przerzutowego lub przetrwałego raka szyjki macicy

   • Linię terapii ogólnoustrojowej definiuje się jako dowolną chemioterapię lub wielolekową chemioterapię stosowaną z powodu nawracającego, przerzutowego lub przetrwałego SCC, ASC lub AC szyjki macicy.
   • Zaleca się połączenie bewacyzumabu i chemioterapii jako wcześniejszej linii leczenia.
   • Ani chemioradioterapia, ani chemioterapia w trybie neoadiuwantowym lub adjuwantowym nie są uważane za pierwszą linię leczenia systemowego.

   Kohorta 2: Musi również otrzymać wcześniej leczenie inhibitorem punktu kontrolnego (tj. PD-1, PD-L1]) w przypadku nawracającej, przerzutowej lub przetrwałej choroby w monoterapii lub w skojarzeniu (np. w połączeniu z chemioterapią lub inny środek odpornościowy)

   Kohorta 3 (tylko Stany Zjednoczone): Osoby, które nie otrzymały żadnej innej terapii poza wcześniejszą chemioradioterapią lub zabiegiem chirurgicznym z powodu choroby miejscowo-regionalnej

6. Wszelkie wcześniejsze leczenie ukierunkowane na nowotwór złośliwy, w tym chemioterapię, leki biologiczne/celowane i immunologiczne należy przerwać co najmniej 28 dni przed resekcją guza.
7. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1
8. Musi mieć odpowiednią funkcję narządów.
9. Pacjent nie ma dowodów na aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne lub grzybicze wymagające ciągłego leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci muszą być seronegatywni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Pacjenci z ostrym lub przewlekłym zapaleniem wątroby mogą zostać włączeni do badania, jeśli miano wirusa w teście amplifikacji kwasów nukleinowych (NAAT) jest niewykrywalne z/bez aktywnego leczenia
10. Pacjenci w wieku rozrodczym muszą być gotowi podjąć odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć ciąży w czasie trwania badania i stosować zatwierdzoną, wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń podczas leczenia i przez 12 miesięcy po otrzymaniu ostatniej terapii związanej z protokołem.
11. Przed przystąpieniem do badania (resekcja guza) pacjent musi posiadać dokumentację radiologiczną progresji choroby po ostatniej terapii

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

1. Pacjenci, którzy otrzymali alloprzeszczep narządu lub wcześniej otrzymali terapię transferem komórek, z wyjątkiem wcześniejszej terapii LN-145, wyłącznie w przypadku ponownego leczenia.
2. Pacjenci, którzy wymagają ciągłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (> 10 mg/dobę prednizonu lub innej równoważnej dawki steroidu).
3. Pacjenci, u których obecnie występują toksyczności związane z wcześniejszą terapią Stopień > 1 według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0; z wyjątkiem neuropatii obwodowej, łysienia lub bielactwa przed włączeniem (resekcja guza).

4. . Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą LN-145 lub innych badanych leków:

   • schemat preparatywny NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina)

5. Pacjenci z czynnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi, zaburzeniami krzepnięcia lub innymi czynnymi poważnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego, w tym z niedrożnością dróg moczowych w wywiadzie, dodatnim wynikiem testu wysiłkowego serca, zawałem mięśnia sercowego, arytmia, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc lub inne stany, które w opinii badacza mogą zwiększyć ryzyko uczestnictwa.

6. Pacjenci z objawowymi i/lub nieleczonymi przerzutami do mózgu (dowolnej wielkości i dowolnej liczby)

   • Pacjentów z definitywnie wyleczonymi przerzutami do mózgu można rozważyć włączenie do badania i muszą być stabilni przez ≥ 14 dni przed rozpoczęciem schematu przygotowawczego NMA-LD

7. Pacjenci z jakąkolwiek formą pierwotnego niedoboru odporności (taką jak ciężki złożony niedobór odporności [SCID] lub zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS])
8. Pacjenci z rozpoznaniem schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy
9. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% lub z klasą 2 lub wyższą wg New York Heart Association (NYHA).
10. Pacjenci z udokumentowaną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 60%
11. Pacjenci, u których wystąpił inny pierwotny nowotwór złośliwy w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem leczonego wyleczalnie zlokalizowanego nowotworu złośliwego, który nie wymagał leczenia przez > 1 rok i w ocenie badacza nie stwarza istotnego ryzyka nawrotu, w tym m.in. na nieczerniakowego raka skóry lub raka pęcherza moczowego)

12. Pacjenci należący do następujących klas chronionych zostaną wykluczeni, w tym:

    • Kobiety w ciąży, rodzące lub karmiące piersią
    • Osoby hospitalizowane bez zgody lub pozbawione wolności w wyniku decyzji sądowej lub administracyjnej
    • Pacjenci posiadający środek ochrony prawnej lub osoba, która nie może wyrazić zgody
    • Pacjenci w sytuacjach nagłych, którzy nie mogą wyrazić zgody na badanie
13. Pacjenci, którzy otrzymali żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem schematu preparatywnego NMA-LD
14. Pacjenci, u których nowotwór wymaga natychmiastowej uwagi lub którzy w inny sposób ponieśliby straty z powodu udziału w tym badaniu
15. Kohorta 1 i Kohorta 3: Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej immunoterapię (np. przeciwciała przeciwko PD-1, PD-L1 lub przeciwciała przeciw antygenowi 4 związanemu z limfocytami T cytotoksycznymi [CTLA-4])
16. Pacjenci, u których wystąpił krwotok stopnia ≥ 2. w ciągu 14 dni przed włączeniem (resekcja guza)
17. Kohorta 3: Pacjenci mogą nie mieć czynnych lub wcześniej udokumentowanych chorób autoimmunologicznych lub zapalnych (w tym zapalenia płuc, choroby zapalnej jelit [np. [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).