Badanie dotyczące dawkowania emulsji DSP-7888 w skojarzeniu z bewacizumabem u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawracającym lub postępującym po początkowej terapii

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci lub ich przedstawiciele prawni muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę.
• Histologicznie potwierdzone rozpoznanie nadnamiotowego GBM (gwiaździak stopnia 4).
• Radiograficzne dowody pierwszego nawrotu lub progresji GBM po pierwotnym leczeniu obejmującym operację (biopsja lub resekcja) i chemioradioterapię; pacjenci mogli przejść drugą operację odciążającą po początkowym nawrocie lub progresji. Pacjenci, u których guzy są ujemne pod względem metylowanego promotora O6 metyloguanylo-metylotransferazy (MGMT), nie muszą otrzymywać chemioterapii w przeszłości, aby się kwalifikować.
• Ludzki antygen leukocytarny typu HLA-A*02:01, HLA-A*02:06 lub HLA-A*24:02.
• Wiek ≥18 lat.
• Wynik KPS ≥60.
• Wartość kreatyniny w surowicy
• Aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa
• Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (doustnych środków antykoncepcyjnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych do implantacji lub metody podwójnej bariery) lub zgodzić się na całkowite powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego na czas trwania badania i przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki emulsji dozującej DSP-7888.
• Pacjenci musieli ustąpić ze skutków całej wcześniejszej terapii do stopnia 2. lub mniejszego.
• Pacjenci muszą być co najmniej 28 dni od jakiejkolwiek poważnej operacji, a wszelkie nacięcia lub rany chirurgiczne muszą być całkowicie wygojone.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 12 tygodni od zakończenia wcześniejszej radioterapii (RT), aby odróżnić pseudoprogresję choroby od progresji.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej chemioterapii ogólnoustrojowej lub wewnątrzczaszkowej.
• Pacjenci muszą przerwać leczenie Novo-TTF jeden dzień przed badaną terapią (nie jest wymagany okres wypłukiwania). Jednak wszelkie rany po TTF muszą zostać odpowiednio wyleczone zgodnie z Kryterium włączenia nr 11.15. W przypadku pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i PTT ≤ 1,5 × GGN; pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe powinni otrzymywać stabilną dawkę.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) pacjenta > 40%. 17. Pulsoksymetria spoczynkowa pacjenta wynosi 90% lub więcej.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, u których wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, zostaną wykluczeni z badania:

• Wcześniejsza terapia z Bev.
• Pacjenci z wtórnym GBM.
• Każda terapia przeciwnowotworowa, w tym RT, w przypadku pierwszego nawrotu lub wznowy.
• Dowody rozprzestrzeniania się guza przez opony mózgowo-rdzeniowe lub jakakolwiek historia, obecność lub podejrzenie przerzutów choroby pozaczaszkowej.
• Dowody zbliżającej się przepukliny na obrazowaniu.
• Ma rozpoznaną chorobę wieloogniskową. Chorobę wieloogniskową definiuje się jako oddzielne ogniska choroby bez ciągłych nieprawidłowości T2/FLAIR, które wymagają odrębnych portów radioterapii. Dozwolone są zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR jako główna zmiana(y) i które są objęte tym samym portem radioterapii co główna(e) zmiana(e).
• Pacjenci z zakażeniami wymagającymi leczenia antybiotykami ogólnoustrojowymi w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki protokołu terapii.
• Konieczność ogólnoustrojowego podawania glikokortykosteroidów w dawkach przekraczających 4 mg deksametazonu na dobę lub w dawkach porównywalnych z innymi glikokortykosteroidami.
• Leczenie jakimkolwiek badanym środkiem w ciągu 5 okresów półtrwania danego środka lub, jeśli okres półtrwania jest nieznany, w ciągu 28 dni od włączenia.
• Samice w ciąży lub karmiące.
• Wcześniejsza historia nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat od włączenia do badania, inna niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, rak piersi in situ lub rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie lub radioterapią antygenem swoistym dla gruczołu krokowego
• Pacjenci z czynnymi chorobami autoimmunologicznymi w ciągu 2 lat od włączenia do badania, w tym między innymi reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, zespół Sjögrena, ziarniniakowatość Wegenera, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, miastenia, choroba Gravesa-Basedowa lub zapalenie błony naczyniowej oka z wyjątkiem łuszczycy niewymagającej leczenia ogólnoustrojowego, bielactwa lub łysienia plackowatego lub niedoczynności tarczycy; jeśli stan autoimmunologiczny był klinicznie cichy przez 12 miesięcy lub dłużej, pacjent może kwalifikować się do włączenia.
• Pacjenci stosujący terapie immunosupresyjne; dozwolone jest stosowanie miejscowych, wziewnych, okulistycznych lub dostawowych glikokortykosteroidów lub stosowanie fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów.
• Pacjenci z pierwotnymi niedoborami odporności.
• Pacjenci z istotnym krwawieniem w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub z rozpoznaną koagulopatią.
• Historia przetoki brzusznej, perforacji jelit lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B* lub nieleczonego wirusowego zapalenia wątroby typu C; kwalifikują się pacjenci, którzy ukończyli kurs leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu C.

  o *W przypadku negatywnego wyniku dla antygenu powierzchniowego HepB z dodatnim przeciwciałem rdzeniowym HepB wymagane jest badanie HBV DNA.

• Pacjent ma historię medyczną częstych ektopii komorowych, np. nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (VT).
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Hospital Association, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania, niestabilna dusznica bolesna, źle kontrolowane zaburzenia rytmu serca lub udar w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Wszelkie inne niekontrolowane współistniejące schorzenia, w tym ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze, bakteryjne lub wirusowe; niekontrolowane nadciśnienie; cukrzyca; lub przewlekła obturacyjna choroba płuc wymagająca 2 lub więcej hospitalizacji w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Każdy stan psychiczny, zaburzenie związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych lub sytuacja społeczna, które zakłócałyby współpracę pacjenta z wymogami badania.
• Znana wrażliwość na Bev lub którykolwiek ze składników emulsji dozującej DSP-7888.
• U pacjenta odstęp QTcF (QT skorygowany na podstawie równania Fridericii) > 480 ms (CTCAE = stopień 2) lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) ) na seansie. (Pacjenci z blokiem odnogi pęczka Hisa i wydłużonym odstępem QTc powinni zostać poddani ocenie przez monitor medyczny pod kątem potencjalnego włączenia).
• Pacjent ma duszność spoczynkową (CTCAE ≥ stopnia 3) lub wymagał dodatkowego tlenu w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania.