Zespół dłoni i stóp wywołany kapecytabiną

Rak piersi (BC) jest najczęstszym nowotworem u kobiet i główną przyczyną zgonów związanych z rakiem u kobiet na całym świecie. BC, podobnie jak większość nowotworów, jest chorobą heterogenną z różnymi podtypami molekularnymi. Guzy podstawne, luminalne-A, luminalne-B, HER2-dodatnie/wzbogacone HER2/z nadekspresją HER2 BC i guzy normalne to główne podklasy identyfikowane przez profilowanie genetyczne. W zależności od wielkości, stadium, stopnia zaawansowania, zachowania przerzutowego, agresywności i wewnętrznego podtypu molekularnego guza, wieku, stanu menopauzy, ogólnego stanu zdrowia, chorób współistniejących i preferencji pacjentki, klinicyści mają obecnie wiele możliwości leczenia raka piersi. Opcje leczenia obejmują chemioterapię, terapię hormonalną, immunoterapię, radioterapię i operację. Podstawową opcją leczenia jest zwykle operacja mająca na celu całkowitą resekcję głównej masy guza. Operację można poprzedzić ogólnoustrojową terapią neoadjuwantową w celu zmniejszenia guza w ramach przygotowania do skutecznej operacji i maksymalizacji zachowania piersi.

Amerykańska FDA zatwierdziła szereg leków do leczenia raka piersi, w tym Capecitabine (Xeloda). Leki te są jednak bardzo drogie i mają liczne skutki uboczne. Pacjenci często zgłaszają zmniejszenie apetytu, odwodnienie, biegunkę, zespół dłoniowo-podeszwowy (HFS), nieregularne miesiączki, owrzodzenia jamy ustnej i gardła, nudności i wymioty jako działania niepożądane kapecytabiny. Te działania niepożądane są trudne do tolerowania przez pacjentów, którzy są już osłabieni przez chorobę. Ostatecznie wpływają one również na decyzję o dalszym wyborze leczenia i pogarszają jakość życia. Wymaga to opracowania nowych leków do leczenia raka piersi i taka jest rola zmiany przeznaczenia leków.

Repozycjonowanie leku (znane również jako zmiana przeznaczenia leku, zmiana profilu leku, zmiana zadania leku, przeprojektowanie leku, zmiana wskazania leku, zmiana wskazania leku, zmiana leczenia) można zdefiniować jako badanie nowych zastosowań starego leku zatwierdzonego klinicznie, przy zmniejszonym ryzyku, czas i koszt. Metotreksat, Raloksyfen i Winblastyna są przykładami zmiany przeznaczenia leku w raku piersi.

Zespół dłoniowo-podeszwowy (HFS), znany również jako erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, jest częstym działaniem niepożądanym leku stosowanego w chemioterapii fluoropirymidynowej, kapecytabiny. Według doniesień, od 43% do 71% pacjentów otrzymujących chemioterapię kapecytabiną w monoterapii ma zespół dłoniowo-podeszwowy dowolnego stopnia.

Charakteryzuje się początkowo drętwieniem dłoni i stóp, mrowieniem lub palącym bólem. Objawom tym zwykle towarzyszy wyraźnie określony rumień z lub bez obrzęku, pękania lub łuszczenia. W zaawansowanych stadiach mogą wystąpić pęcherze i owrzodzenia. HFS może objawiać się raczej przebarwieniem plamki żółtej niż rumieniem u osób o ciemniejszej karnacji (typy skóry wg Fitzpatricka V-VI). Objawy mogą wahać się od łagodnego do bardzo bolesnego.

Patogeneza HFS jest niejasna, ale przyjmuje się, że jest inna dla każdej klasy leków. HFS powoduje różnorodne toksyczne uszkodzenia skóry, począwszy od niespecyficznej rozproszonej martwicy keratynocytów ze zwyrodnieniem pęcherzyków podstawnych, do pełnej martwicy warstwy naskórka i pęcherzy (pod)naskórkowych . Oprócz syringometaplazji płaskonabłonkowej ekrynowej zgłaszano stan zapalny w miejscu połączenia skórno-naskórkowego z obrzękiem brodawkowatym skóry, rozszerzeniem naczyń krwionośnych i naciekiem limfocytarnym. Unikalna fizjologia dłoni i podeszew stóp może wyjaśnić, dlaczego działanie tych leków koncentruje się właśnie w tych obszarach. Dłonie i podeszwy są silnie unaczynione, z wyższym współczynnikiem podziału komórek skóry niż inne obszary skóry, a także z wysokim stężeniem gruczołów ekrynowych i wyjątkową modulacją temperatury.

Niestety, nie ma konkretnych wytycznych dotyczących HFS, a dostępnych jest tylko kilka badań z randomizacją wykazujących korzyści z leczenia miejscowego. Najskuteczniejszym sposobem radzenia sobie z HFS, gdy już się rozwinie, jest modyfikacja intensywności dawki w postaci opóźnienia dawki lub zmniejszenia dawki, co wpłynie na wyniki leczenia i jakość życia pacjentów, takie jak codzienne czynności, takie jak chodzenie czy używanie rąk.

Leczenie z wyboru objawowego HFS zależy od nasilenia objawów i ich wpływu na jakość życia (QoL). Witamina E, steroidy (doustny deksametazon) i leki przeciwbólowe należą do opcji leczenia ogólnoustrojowego. Obecne miejscowe terapie to kortykosteroidy i środki zmiękczające, takie jak kremy na bazie mocznika.

Uważa się, że kapecytabina i jej metabolity powodują zapalenie, w którym pośredniczy COX-2; Wykazano, że hamowanie COX-2 jest skuteczne w zapobieganiu HFS. Miejscowe niesteroidowe inhibitory przeciwzapalne (NLPZ), takie jak diklofenak, mogą miejscowo hamować COX-2 i mogą odgrywać rolę w zmniejszaniu HFS bez ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Jednak do tej pory nie przeprowadzono żadnego badania oceniającego rolę miejscowych inhibitorów COX w zmniejszaniu HFS indukowanego przez kapecytabinę. W związku z tym badanie to miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa miejscowego stosowania diklofenaku w zmniejszaniu HFS wywołanego przez kapecytabinę.