Identificando alvos terapêuticos da sarcopenia acelerada

A sarcopenia é um dos principais contribuintes para a fragilidade e aumenta o risco de quedas, dependência física, incapacidade e mortalidade em idosos. Ele avança lentamente com o envelhecimento saudável. No entanto, doenças ou outros insultos e lesões podem acelerar a sarcopenia e levar a declínios catastróficos na mobilidade e independência. Por exemplo, doenças crônicas como Diabetes Mellitus tipo 2 (T2DM) estão associadas à perda acelerada de massa e função muscular em idosos; a hospitalização com inatividade de repouso no leito acelera agudamente a sarcopenia. O que não se sabe é como doenças concomitantes, inatividade ou outros insultos e lesões aceleram a sarcopenia em idosos. Essa lacuna de conhecimento dificulta o desenvolvimento de tratamentos inovadores e direcionados para essa condição incapacitante. O objetivo desta pesquisa é examinar os mecanismos básicos subjacentes à sarcopenia acelerada em adultos mais velhos e identificar alvos potenciais para intervenções. A hipótese central é que um mecanismo global e fundamental de aceleração aguda ou crônica da sarcopenia é uma redução no transporte de aminoácidos no músculo esquelético, que diminui o anabolismo da proteína muscular, e pode ser revertido pela ativação do alvo/mecanismo mamífero do Complexo de Rapamicina 1 ( mTORC1) com um estímulo não aminoácido, como o exercício. O transporte de aminoácidos é um processo ativo que controla a disponibilidade intracelular de aminoácidos e a ativação da síntese de proteínas no músculo esquelético. É regulado por concentrações de aminoácidos e estímulos não aminoácidos que ativam a sinalização mTORC1, como exercícios resistidos e insulina. A hipótese central será testada com os seguintes objetivos específicos: 1) Determinar o efeito do DM2 na sensibilidade do músculo esquelético transporte de aminoácidos para os aminoácidos da dieta. 2) Determinar o efeito da inatividade de repouso de curto prazo na sensibilidade do transporte de aminoácidos do músculo esquelético aos aminoácidos da dieta. 3) Determinar o efeito do exercício resistido na sensibilidade do transporte de aminoácidos aos aminoácidos da dieta na sarcopenia acelerada aguda e crônica induzida por inatividade ou DM2. O transporte de aminoácidos e o metabolismo de proteínas no músculo serão medidos usando metodologias integrativas moleculares, de imagem e de isótopos estáveis, identificando reguladores upstream específicos envolvidos na resistência anabólica da sarcopenia acelerada que podem ser direcionados com novos tratamentos para reduzir a sarcopenia e melhorar a independência em adultos mais velhos.