Identificación de dianas terapéuticas de la sarcopenia acelerada

La sarcopenia contribuye en gran medida a la fragilidad y aumenta el riesgo de caídas, dependencia física, discapacidad y mortalidad en los adultos mayores. Avanza lentamente con el envejecimiento saludable. Sin embargo, las enfermedades u otras agresiones y lesiones pueden acelerar la sarcopenia y provocar una disminución catastrófica de la movilidad y la independencia. Por ejemplo, enfermedades crónicas como la Diabetes Mellitus Tipo 2 (T2DM) están asociadas con la pérdida acelerada de masa y función muscular en personas mayores; la hospitalización con inactividad de reposo en cama acelera de forma aguda la sarcopenia. Lo que no se sabe es cómo las enfermedades concurrentes, la inactividad u otras agresiones y lesiones aceleran la sarcopenia en los adultos mayores. Esta brecha de conocimiento dificulta el desarrollo de tratamientos innovadores y específicos para esta condición incapacitante. El objetivo de esta investigación es examinar los mecanismos básicos que subyacen a la sarcopenia acelerada en adultos mayores e identificar objetivos potenciales para las intervenciones. La hipótesis central es que un mecanismo global y fundamental de la aceleración aguda o crónica de la sarcopenia es una reducción en el transporte de aminoácidos del músculo esquelético, lo que disminuye el anabolismo de la proteína muscular, y puede revertirse mediante la activación del complejo 1 objetivo de rapamicina de mamíferos/mecanicista ( mTORC1) señalización con un estímulo sin aminoácidos, como el ejercicio. El transporte de aminoácidos es un proceso activo que controla la disponibilidad de aminoácidos intracelulares y la activación de la síntesis de proteínas en el músculo esquelético. Está regulada por concentraciones de aminoácidos y estímulos no aminoácidos que activan la señalización de mTORC1, como el ejercicio de resistencia y la insulina. La hipótesis central se probará con los siguientes objetivos específicos: 1) Determinar el efecto de la DM2 en la sensibilidad del músculo esquelético. Transporte de aminoácidos a aminoácidos de la dieta. 2) Determinar el efecto de la inactividad de reposo en cama a corto plazo sobre la sensibilidad del transporte de aminoácidos del músculo esquelético a los aminoácidos de la dieta. 3) Determinar el efecto del ejercicio de fuerza sobre la sensibilidad del transporte de aminoácidos a los aminoácidos de la dieta en sarcopenia aguda y crónica acelerada inducida por inactividad o T2DM. El transporte de aminoácidos y el metabolismo de las proteínas en el músculo se medirán utilizando metodologías de isótopos estables, de imágenes y moleculares integradoras, identificando reguladores específicos involucrados en la resistencia anabólica de la sarcopenia acelerada que pueden abordarse con tratamientos novedosos para reducir la sarcopenia y mejorar la independencia en adultos mayores.