Um ensaio clínico multinacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, comparador ativo de fase III para avaliar a eficácia e a segurança do adesivo transdérmico de Donepezil em pacientes com doença de Alzheimer

Critério de inclusão:

1. Idade de ≥50 a ≤85 na data do consentimento informado
2. Diagnóstico clínico de provável doença de Alzheimer de acordo com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais 4ª Edição (DSM-IV) e Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Comunicativos e Derrames; Associação de Doença de Alzheimer e Distúrbios Relacionados (NINCDS-ADRDA)
3. Pontuação do Mini Exame do Estado Mental (MEEM) ≥10 a ≤26 na triagem
4. Classificação Global de Demência Clínica (CDR) 0,5, 1 ou 2 na triagem
5. Capaz de realizar procedimentos para testes cognitivos e outros

6. Sujeito que atende a qualquer um dos seguintes na data do consentimento informado

   • Nenhum tratamento anterior com donepezil (paciente virgem)
   • Tratamento contínuo com donepezil 10mg/dia nos últimos 3 meses
   • Tratamento contínuo com donepezil 5mg/dia nos últimos 3 meses
7. O sujeito ou seu representante deve decidir voluntariamente participar do estudo e fornecer consentimento informado por escrito.
8. O sujeito deve ter um cuidador confiável que o contate regularmente e esteja disponível para acompanhá-lo nas visitas in loco. (Observação: Um cuidador é definido como alguém que tem contato regular com o sujeito [ou seja, uma média de aproximadamente 10 ou mais horas por semana], deve ser capaz de supervisionar a adesão do sujeito ao tratamento do estudo e relatar o estado do paciente e deve ser capaz de acompanhar o sujeito em todas as visitas do estudo.)

Critério de exclusão:

1. Demência vascular possível, provável ou definitiva de acordo com o National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Association Internationale pur la Recherche et I'Enseignement en Neurosciences (NINDS-AIREN)
2. Histórico e/ou evidência (resultados de tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [RM] obtidos nos últimos 12 meses ou na triagem) de outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC) (doença cerebrovascular, anomalia estrutural ou de desenvolvimento, epilepsia ou transmissíveis, degenerativas ou infecciosas/desmielinizantes do SNC) como causa de demência Nota: >3 infartos lacunares com mais de 10 mm cada, ou doença grave da substância branca igualando uma classificação de 3 nas alterações da substância branca relacionadas à idade (escala ARWMC) devem ser excluído do estudo.
3. Analfabetismo
4. Tratamento com outros medicamentos antidemência (galantamina, memantina, rivastigmina, tacrina), exceto donepezil, nos últimos 3 meses a partir da data do consentimento informado

5. Tratamento com qualquer um dos seguintes medicamentos nas últimas 2 semanas a partir da data do consentimento informado

   • Estimulantes do SNC: metilfenidato, modafinil, pemolina, atomoxetina
   • Antipsicóticos típicos: bromperidol, clorpromazina, haloperidol
   • Anticolinérgicos: atropina, glicopirrolato, escopolamina, homatropina, ipratrópio (o uso de curto prazo [dentro de 3 dias] de anticolinérgicos com a finalidade de ação antiespasmódica no sistema digestivo é permitido).

6. Achados anormais de exames de sangue como segue no teste de triagem:

   • Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≥2,5 x limite superior do normal
   • Um nível de creatinina sérica de ≥1,5 × LSN para o laboratório de referência, ou uma depuração de creatinina calculada pela equação de Cockcroft-Gault de ≤50mL/min

7. Achados anormais clinicamente significativos de vitamina B12, sorologia para sífilis ou hormônio estimulante da tireoide (TSH) considerados como contribuintes para a gravidade da demência ou atribuíveis à demência

   Observação:

   1. A B12 não tratada clinicamente significativa deve ser excluída do estudo. Os indivíduos são elegíveis se a deficiência de B12 estiver estável após o tratamento.
   2. Se o sujeito tiver testado falso positivo para o teste de sífilis, com base no julgamento do investigador, outros testes podem ser realizados para obter o resultado final.
   3. TSH >10mIU/L deve ser excluído do estudo.
8. Diagnóstico de doença mental grave com base nos critérios do DSM-5, incluindo transtorno depressivo, esquizofrenia, alcoolismo, dependência de drogas, etc.
9. Doença de Parkinson ou síndrome parkinsoniana
10. Anormalidades clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) na triagem (frequência cardíaca de 480ms)
11. História de angina pectoris instável, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório ou intervenção coronária incluindo bypass coronário nos últimos 6 meses a partir da data do consentimento informado
12. História de traumatismo cranioencefálico grave com perda de consciência nos últimos 6 meses a partir da data do consentimento informado
13. Asma ou doença pulmonar obstrutiva que requer medicação
14. Distúrbios gastrointestinais que podem afetar a absorção, distribuição e metabolismo do medicamento em estudo (por exemplo, doença inflamatória intestinal, úlcera gástrica ou duodenal, doença hepática)
15. Diabetes mellitus não controlado (definido como HbA1c>9,0%)
16. Administração de outros produtos experimentais dentro de 3 meses antes do tratamento com o produto experimental (Dia 0)
17. Reações de hipersensibilidade ao cloridrato de donepezil, derivados de piperidina ou qualquer um dos componentes do medicamento em estudo

18. Mulher grávida ou lactante ou mulher com potencial para engravidar que não concorda em usar um método contraceptivo eficaz.

    : Os métodos eficazes de controle de natalidade recomendados incluem diafragma mais espermicida ou preservativo masculino mais espermicida, contraceptivo oral em combinação com um segundo método, implante contraceptivo, contraceptivo injetável, dispositivo intrauterino de demora, abstinência sexual e parceiros vasectomizados. O sujeito/investigador pode discutir qualquer outro método que melhor se adapte ao assunto.

19. Problemas hereditários, como intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou má absorção de glicose-galactose
20. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDs)
21. História de doença maligna, incluindo tumores sólidos e malignidades hematológicas (exceto carcinomas basocelulares e espinocelulares da pele que foram completamente extirpados e considerados curados e carcinoma cervical in situ). Os sobreviventes de câncer que não estavam em terapia de manutenção e que não apresentavam histórico de doença maligna nos últimos 5 anos poderiam ser recrutados.
22. Indivíduo considerado pelo investigador como inelegível para participação no estudo por outros motivos, inclusive por ter uma condição que pode afetar a avaliação dos resultados do estudo