Um estudo da terapia de reposição enzimática direcionada geneticamente para insuficiência cardíaca avançada (CUPID-2b)

Critério de inclusão:

A menos que especificado de outra forma, a triagem deve ser realizada dentro de 30 dias antes da administração do medicamento experimental no Dia 0, exceto conforme observado nos Critérios de inclusão nº 1 e 4. Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios para serem elegíveis para o estudo:

1. Anticorpos AAV1 neutralizantes negativos (NAb) (título <1:2 ou duvidoso) dentro de 90 dias após a triagem.
2. 18-80 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

3. IC sistólica crônica por cardiomiopatia isquêmica ou não isquêmica. Indivíduos com cardiomiopatia isquêmica devem ter pelo menos um grande vaso coronário com fluxo de grau 3 de Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI). Se um indivíduo não foi submetido à angiografia coronária dentro de 2 meses, este critério pode ser avaliado após o indivíduo ser randomizado e submetido à angiografia imediatamente antes da infusão planejada do medicamento experimental.

   1. Cardiomiopatia hipertrófica é excluída.
   2. Cardiomiopatias tóxicas e alcoólicas são permitidas desde que a exposição a toxinas ou álcool tenha sido eliminada e uma quantidade suficiente de limite tenha decorrido para descartar a recuperação espontânea.
4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤35% a qualquer momento durante a janela de 60 dias antes da administração do medicamento experimental.
5. Diagnóstico de IC classe II, III ou IV da New York Heart Association (NYHA) por um período mínimo de 90 dias antes da triagem.

6. Terapia de IC individualizada, máxima e otimizada consistente com as diretrizes práticas do American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) e da European Society of Cardiology (ESC) para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica (diretrizes ACC/AHA/ESC HF) e conforme atualizado de tempos em tempos:

   1. Terapia médica conforme apropriado para o sujeito individual, incluindo diurético oral, inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) (ou bloqueador do receptor de angiotensina (BRA) se intolerante à ECA) e, conforme tolerado, betabloqueador em dosagens aprovadas, conforme rotulado na respectiva bula . A escolha do betabloqueador é limitada aos aprovados para insuficiência cardíaca em todos os países participantes (bisoprolol, carvedilol ou succinato de metoprolol de liberação prolongada). A menos que contraindicado ou não tolerado, a adição de um antagonista da aldosterona deve ser considerada na ausência de hipercalemia e disfunção renal significativa e de acordo com os padrões em evolução; a decisão final fica a critério do investigador. A dosagem dos medicamentos acima deve ser estável por no mínimo 30 dias antes da triagem, embora seja permitido aumentar ou diminuir a titulação de diuréticos, conforme indicação médica. A inscrição de qualquer sujeito com qualquer desvio desta combinação deve ser pré-aprovada pelo monitor médico.
   2. A terapia de ressincronização, se clinicamente indicada de acordo com as diretrizes ACC/AHA/ESC HF, deve ter sido implantada pelo menos 6 meses antes da triagem.
   3. O cardioversor desfibrilador implantável (CDI), se clinicamente indicado de acordo com as diretrizes ACC/AHA/ESC HF, deve ter sido implantado no mínimo 30 dias antes da triagem.
   4. A reabilitação cardíaca deve ser consistente com a Diretriz de Prática Clínica de Pesquisa e Política de Cuidados de Saúde, Número 17, Reabilitação Cardíaca. Isso não implica que o potencial candidato deva estar inscrito em um programa de reabilitação cardíaca na triagem ou no futuro.
7. Todas as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina negativo antes da administração do medicamento experimental e concordar em usar contracepção adequada (definida como contraceptivos orais ou injetáveis, dispositivos intrauterinos, esterilização cirúrgica ou uma combinação de preservativo e espermicida) ou limitar a atividade ao parceiro vasectomizado por 3 meses após a administração do medicamento experimental. Homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar contracepção de barreira (combinação de preservativo e espermicida) ou limitar a atividade a mulheres pós-menopáusicas, esterilizadas cirurgicamente ou parceiras que praticam métodos contraceptivos, por 3 meses após a administração do medicamento experimental.
8. Capacidade de entender e cumprir os requisitos do estudo, conforme evidenciado pelo fornecimento do formulário de consentimento informado assinado e do Formulário de Liberação de Informações Médicas.

9. Presença de pelo menos um dos seguintes fatores de risco:

   1. Hospitalização por insuficiência cardíaca dentro de 6 meses após a triagem, ou em vez de hospitalização, pelo menos 2 intervenções ambulatoriais para o tratamento pretendido de sinais e sintomas de piora da insuficiência cardíaca (por exemplo, diuréticos intravenosos, ultrafiltração periférica)
   2. Peptídeo natriurético tipo pró-B N-terminal (NT-proBNP) >1200 pg/mL (BNP >225 pg/mL) dentro de 30 dias da triagem; se o sujeito estiver em fibrilação atrial, NT-proBNP >1600 pg/mL (BNP >275 pg/mL) dentro de 30 dias após a triagem
10. Somente na Alemanha: Medicamente indicado para angiografia diagnóstica a critério do médico.

Critério de exclusão:

Os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Qualquer terapia intravenosa (IV) com inotrópicos, vasodilatadores ou diuréticos positivos dentro de 30 dias antes da triagem.
2. Cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia obstrutiva, miocardite aguda, doença pericárdica, amiloidose, cardiomiopatia infiltrativa, doença tireoidiana não corrigida ou aneurisma discreto do VE.
3. Cirurgia cardíaca, intervenção coronária percutânea (ICP) ou valvoplastia nos 30 dias anteriores à triagem.
4. Infarto do miocárdio (IM) (por exemplo, infarto do miocárdio [STEMI] ou grande não-STEMI) dentro de 90 dias antes da triagem. Grande não-STEMI deve ser definido >3x limite superior do normal (ULN) para creatinina quinase (CK)-MB ou >5x LSN para troponina.
5. Transplante cardíaco anterior, cirurgia de redução do ventrículo esquerdo (LVRS), cardiomioplastia, dispositivo de contenção passiva (por exemplo, dispositivo de suporte cardíaco CorCap™), dispositivo de assistência ventricular esquerda implantado cirurgicamente (LVAD) ou shunt cardíaco.
6. Provável necessidade de transplante cardíaco imediato ou implante de LVAD devido à instabilidade hemodinâmica.
7. Cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) prévia não é considerada ideal para inclusão no estudo; no entanto, um candidato em potencial pode ser analisado caso a caso. Idealmente, o orifício do enxerto deve ser fácil de encaixar com um cateter e o enxerto deve perfundir uma quantidade significativa de miocárdio potencialmente viável.
8. Hipersensibilidade conhecida a agentes de contraste usados ​​para angiografia; história ou provável necessidade de pré-tratamento com altas doses de esteroides antes da angiografia com contraste.
9. Significativa, na opinião do investigador, estenose luminal do tronco da coronária esquerda ou ostial direita.
10. Testes de função hepática (alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST], fosfatase alcalina) > 3x LSN dentro de 30 dias antes da administração do medicamento experimental ou doença hepática intrínseca conhecida (por exemplo, cirrose, hepatite crônica B ou infecção pelo vírus da hepatite C ).
11. Necessidade atual ou provável de hemodiálise dentro de 12 meses após a inscrição ou taxa de filtração glomerular (TFG) atual ≤20 mL/minuto/1,73 m^2 estimado pelo cálculo da Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD).
12. Diátese hemorrágica ou trombocitopenia definida como contagem de plaquetas <50.000 plaquetas/μL.
13. Anemia definida como hemoglobina <9 g/dL, desde que não haja evidência de sangramento.
14. Status soropositivo conhecido para AIDS ou HIV, ou diagnóstico prévio de imunodeficiência com contagem absoluta de neutrófilos <1000 células/mm^3.
15. Diagnóstico ou tratamento de qualquer câncer que não seja o carcinoma basocelular nos últimos 5 anos. (A história médica passada de câncer não é excludente, desde que o indivíduo esteja livre de doença por pelo menos 5 anos desde o momento do diagnóstico e tratamento).
16. Participação prévia em estudo de transferência de genes; no entanto, se o estudo não foi cego ou existe documentação de que o sujeito foi randomizado para o grupo de controle placebo e não recebeu agente de transferência de genes ativo, o sujeito pode ser considerado para este estudo.
17. Receber intervenção investigativa ou participar de outro estudo clínico dentro de 30 dias ou dentro de 5 meias-vidas da administração do medicamento experimental antes da triagem. Uma exceção pode ser feita se o indivíduo estiver inscrito em um estudo observacional não terapêutico (registro) ou na parte observacional de um estudo terapêutico em que a autoridade patrocinadora autorize a inscrição.
18. Grávida ou amamentando.
19. História recente de doença psiquiátrica, incluindo abuso de drogas ou álcool, que provavelmente prejudique, na opinião do investigador, a capacidade do sujeito de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo.
20. Outra(s) condição(ões) médica(s) concomitante(s) que, embora não explicitamente excluída(s) pelo protocolo, poderia comprometer a segurança do sujeito ou os objetivos do estudo.