Een studie van genetisch gerichte enzymvervangende therapie voor gevorderd hartfalen (CUPID-2b)

Inclusiecriteria:

Tenzij anders vermeld, moet de screening worden uitgevoerd binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel voor onderzoek op dag 0, behalve zoals vermeld onder opnamecriteria #1 en 4. Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor het onderzoek:

1. Negatieve neutraliserende AAV1-antilichamen (NAb) (titer <1:2 of dubbelzinnig) binnen 90 dagen na screening.
2. 18-80 jaar oud, inclusief, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

3. Chronische systolische HF als gevolg van ischemische of niet-ischemische cardiomyopathie. Proefpersonen met ischemische cardiomyopathie moeten ten minste één groot coronair vat hebben met trombolyse bij myocardinfarct (TIMI) graad 3. Als een proefpersoon binnen 2 maanden geen coronaire angiografie heeft ondergaan, kan dit criterium worden beoordeeld nadat de proefpersoon is gerandomiseerd en angiografie heeft ondergaan vlak voor de geplande infusie van het geneesmiddel voor onderzoek.

   1. Hypertrofische cardiomyopathie is uitgesloten.
   2. Toxische en alcoholische cardiomyopathieën zijn toegestaan ​​zolang blootstelling aan toxine of alcohol is geëlimineerd en er voldoende limiet is verstreken om spontaan herstel uit te sluiten.
4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤35% op elk moment gedurende de periode van 60 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Diagnose van New York Heart Association (NYHA) klasse II, III of IV HF gedurende minimaal 90 dagen voorafgaand aan de screening.

6. Geïndividualiseerde, maximale, geoptimaliseerde HF-therapie in overeenstemming met de praktijkrichtlijnen van het American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA) en de European Society of Cardiology (ESC) voor de behandeling van chronisch hartfalen (ACC/AHA/ESC HF-richtlijnen) en zoals van tijd tot tijd bijgewerkt:

   1. Medische therapie die geschikt is voor de individuele patiënt, inclusief oraal diureticum, angiotensine-converterend enzym (ACE)-remmer (of angiotensine-receptorblokker (ARB) als ACE-intolerantie) en, zoals getolereerd, bètablokker in goedgekeurde doseringen zoals geëtiketteerd in de respectieve bijsluiter . De keuze van bètablokkers is beperkt tot degene die zijn goedgekeurd voor hartfalen in alle deelnemende landen (bisoprolol, carvedilol of metoprololsuccinaat met verlengde afgifte). Tenzij gecontra-indiceerd of niet getolereerd, moet de toevoeging van een aldosteronantagonist worden overwogen bij afwezigheid van hyperkaliëmie en significante nierdisfunctie en volgens veranderende normen; de uiteindelijke beslissing is ter beoordeling van de onderzoeker. De dosering van de bovengenoemde medicijnen moet gedurende minimaal 30 dagen voorafgaand aan de screening stabiel zijn, hoewel op- of aftitratie van diuretica, zoals medisch geïndiceerd, is toegestaan. Inschrijving van een proefpersoon met een afwijking van deze combinatie moet vooraf worden goedgekeurd door de medische monitor.
   2. Resynchronisatietherapie moet, indien klinisch geïndiceerd volgens de ACC/AHA/ESC HF-richtlijnen, minimaal 6 maanden voorafgaand aan de screening zijn geïmplanteerd.
   3. Implanteerbare cardioverter defibrillator (ICD), indien klinisch geïndiceerd volgens de ACC/AHA/ESC HF-richtlijnen, moet minimaal 30 dagen voorafgaand aan de screening zijn geïmplanteerd.
   4. Hartrevalidatie dient in overeenstemming te zijn met de Klinische Praktijkrichtlijn van het Agentschap voor Zorgbeleid en Onderzoek, nummer 17, Hartrevalidatie. Dit betekent niet dat de potentiële kandidaat bij de screening of in de toekomst moet worden ingeschreven in een hartrevalidatieprogramma.
7. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine-zwangerschapstest ondergaan voorafgaand aan toediening van het geneesmiddel voor onderzoek en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als orale of injecteerbare anticonceptiva, spiraaltjes, chirurgische sterilisatie of een combinatie van een condoom en zaaddodend middel) of seksuele beperkingen te beperken. activiteit aan gesteriliseerde partner gedurende 3 maanden na toediening van het geneesmiddel voor onderzoek. Mannen die in staat zijn om een ​​kind te verwekken, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (combinatie van een condoom en zaaddodend middel) of de activiteit beperken tot postmenopauzaal, chirurgisch gesteriliseerd of een partner die anticonceptie beoefent, gedurende 3 maanden na toediening van het geneesmiddel voor onderzoek.
8. Mogelijkheid om de studievereisten te begrijpen en na te leven, zoals blijkt uit het ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier en het vrijgaveformulier voor medische informatie.

9. Aanwezigheid van ten minste één van de volgende risicofactoren:

   1. Ziekenhuisopname voor hartfalen binnen 6 maanden na screening, of in plaats van ziekenhuisopname, ten minste 2 poliklinische interventies voor de beoogde behandeling van tekenen en symptomen van verergering van hartfalen (bijv. intraveneuze diuretica, perifere ultrafiltratie)
   2. N-terminaal pro-B-type natriuretisch peptide (NT-proBNP) >1200 pg/ml (BNP >225 pg/ml) binnen 30 dagen na screening; als patiënt atriumfibrilleren heeft, NT-proBNP >1600 pg/ml (BNP >275 pg/ml) binnen 30 dagen na screening
10. Alleen in Duitsland: Medisch geïndiceerd voor diagnostische angiografie naar goeddunken van de clinicus.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Elke intraveneuze (IV) therapie met positieve inotropen, vasodilatatoren of diuretica binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
2. Restrictieve cardiomyopathie, obstructieve cardiomyopathie, acute myocarditis, pericardiale ziekte, amyloïdose, infiltratieve cardiomyopathie, ongecorrigeerde schildklierziekte of afzonderlijk LV-aneurysma.
3. Hartchirurgie, percutane coronaire interventie (PCI) of valvuloplastiek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
4. Myocardinfarct (MI) (bijv. MI met ST-elevatie [STEMI] of groot niet-STEMI) binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening. Grote niet-STEMI's worden gedefinieerd als >3x bovengrens van normaal (ULN) voor creatininekinase (CK)-MB of >5x ULN voor troponine.
5. Eerdere harttransplantatie, linkerventrikelverkleining (LVRS), cardiomyoplastiek, passief fixatieapparaat (bijv. CorCap™ Cardiac Support Device), chirurgisch geïmplanteerd linkerventrikelhulpapparaat (LVAD) of cardiale shunt.
6. Waarschijnlijk behoefte aan een onmiddellijke harttransplantatie of LVAD-implantatie vanwege hemodynamische instabiliteit.
7. Voorafgaande coronaire bypassoperatie (CABG) wordt niet als ideaal beschouwd voor opname in het onderzoek; een potentiële kandidaat kan echter van geval tot geval worden beoordeeld. Idealiter zou de opening van het transplantaat gemakkelijk in contact moeten kunnen komen met een katheter en zou het transplantaat een aanzienlijke hoeveelheid potentieel levensvatbaar myocardium moeten doordringen.
8. Bekende overgevoeligheid voor contrastmiddelen die worden gebruikt voor angiografie; voorgeschiedenis van, of waarschijnlijke behoefte aan, voorbehandeling met hoge doses steroïden voorafgaand aan contrastangiografie.
9. Significante, naar de mening van de onderzoeker, linker belangrijkste of ostiale rechter coronaire luminale stenose.
10. Leverfunctietesten (alanineaminotransferase [ALT], aspartaataminotransferase [AST], alkalische fosfatase) >3x ULN binnen 30 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of bekende intrinsieke leverziekte (bijv. cirrose, chronische hepatitis B- of hepatitis C-virusinfectie ).
11. Huidige of waarschijnlijke behoefte aan hemodialyse binnen 12 maanden na inschrijving of huidige glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≤20 ml/minuut/1,73 m^2 geschat door Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) berekening.
12. Bloeddiathese of trombocytopenie gedefinieerd als aantal bloedplaatjes <50.000 bloedplaatjes/μL.
13. Anemie gedefinieerd als hemoglobine <9 g/dl, op voorwaarde dat er geen bewijs is van bloeding.
14. Bekende AIDS- of HIV-seropositieve status, of een eerdere diagnose van immunodeficiëntie met een absoluut aantal neutrofielen <1000 cellen/mm^3.
15. Diagnose van of behandeling van elke vorm van kanker anders dan basaalcelcarcinoom in de afgelopen 5 jaar. (Een medische geschiedenis van kanker in het verleden sluit niet uit zolang de patiënt sinds de diagnose en behandeling ten minste 5 jaar ziektevrij is geweest).
16. Eerdere deelname aan een onderzoek naar genoverdracht; als de studie echter niet geblindeerd was of als er anderszins documentatie bestaat dat de proefpersoon werd gerandomiseerd naar de placebo-controlegroep en geen actief genoverdrachtsmiddel kreeg, kan de proefpersoon in aanmerking komen voor deze studie.
17. Een onderzoeksinterventie ontvangen of deelnemen aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel voorafgaand aan de screening. Er kan een uitzondering worden gemaakt als de persoon is ingeschreven in een niet-therapeutisch observationeel onderzoek (registratie) of het observationele gedeelte van een therapeutisch onderzoek waarbij de sponsorende autoriteit toestemming geeft voor inschrijving.
18. Zwanger of borstvoeding.
19. Recente voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen, waaronder drugs- of alcoholmisbruik, die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk het vermogen van de proefpersoon om zich te houden aan door het protocol opgelegde procedures aantast.
20. Andere gelijktijdige medische aandoening(en) die, hoewel niet expliciet uitgesloten door het protocol, de veiligheid van de proefpersoon of de doelstellingen van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.