MK-8189 Estudo de Dose Múltipla em Voluntários Saudáveis e Participantes com Esquizofrenia (MK-8189-003)
12 de março de 2020 atualizado por: Merck Sharp & Dohme LLC
Um estudo de dose múltipla para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do MK-8189 em voluntários saudáveis e em pacientes com esquizofrenia
Este estudo de titulação de dose em 3 partes avaliará a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e atividade do sistema nervoso central do MK-8189.
A Parte 1 (Painéis A e B) avaliará o MK-8189 administrado como monoterapia em participantes com esquizofrenia.
A Parte 2 (Painel C) avaliará o MK-8189 administrado como complemento ao tratamento antipsicótico atípico em participantes com esquizofrenia.
A Parte 3 (Painel D) avaliará a monoterapia com MK-8189 em participantes saudáveis, incluindo descendentes de japoneses.
A hipótese primária é que existe pelo menos uma dose de MK-8189 que é geralmente segura e bem tolerada, que terá os parâmetros PK desejados em participantes com esquizofrenia.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Conforme especificado pela linguagem flexível do protocolo da Fase 1 no protocolo, modificações na dose ou no regime de dosagem podem ser feitas para atingir as metas científicas dos objetivos do estudo e/ou garantir a segurança adequada dos participantes do estudo.
As doses propostas para cada parte podem ser ajustadas para baixo com base na avaliação de segurança, tolerabilidade e dados farmacocinéticos observados em painéis anteriores.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
55
Estágio
- Fase 1
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 60 anos (Adulto)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA PARTICIPANTES DE ESQUIZOFRENIA
- Homem ou mulher não grávida e não amamentando. Se o participante for do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar, o participante deve concordar em usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante o estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Se a parceira estiver grávida, os homens devem concordar em usar preservativo
- Índice de Massa Corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 40 kg/m^2
- Atende aos critérios diagnósticos para esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM) com o início do primeiro episódio não inferior a 2 anos antes da entrada no estudo
- Estar na fase não aguda da doença e clinicamente estável por 3 meses antes da triagem
- História de receber e tolerar medicação antipsicótica dentro da faixa de dose usual empregada para esquizofrenia
- Participantes com hipotireoidismo, diabetes, pressão alta, condições respiratórias crônicas ou outras formas leves dessas condições médicas podem ser considerados candidatos para inscrição no estudo se sua condição for estável e a dose prescrita e o regime de medicação forem estáveis por pelo menos 3 meses antes à triagem e não há mudanças esperadas na comedicação durante o estudo
- Tem uma triagem de drogas urinária negativa na triagem
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA PARTICIPANTES SAUDÁVEIS
- Homem, ou mulher não grávida e não amamentando de ascendência japonesa ou não japonesa. Se o participante for do sexo masculino com uma parceira com potencial para engravidar, o participante deve concordar em usar um método de contracepção clinicamente aceitável durante o estudo e por 120 dias após a última dose do medicamento do estudo. Se a parceira estiver grávida, os homens devem concordar em usar preservativo
- Índice de Massa Corporal (IMC) ≥ 18,5 e ≤ 35 kg/m^2
- Em boa saúde
- Não fumante e/ou não usou nicotina ou produtos contendo nicotina (por exemplo, adesivo de nicotina) por pelo menos aproximadamente 3 meses
- Tem uma triagem de drogas urinária negativa na triagem
Critério de exclusão:
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA PARTICIPANTES DE ESQUIZOFRENIA
- Diagnóstico psiquiátrico DSM-IV eixo I diferente de esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo dentro de um mês da triagem
- Tem evidência ou história de retardo mental, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno de ansiedade ou síndrome cerebral orgânica
- História de síndrome neuroléptica maligna ou discinesia tardia moderada a grave
- Doença renal, endócrina, hepática, respiratória, gastrointestinal, psiquiátrica, neurológica, cardiovascular, hematológica, imunológica ou cerebrovascular significativa não tratada ou não compensada clinicamente significativa, malignidade, doença alérgica ou outro processo crônico e/ou degenerativo na triagem
- Tem um histórico de câncer (malignidade) com algumas exceções
- Tratamento com clozapina para esquizofrenia ou tratamento com inibidores da monoamina oxidase dentro de 3 meses após a triagem
- Recebeu um medicamento antipsicótico de depósito parenteral dentro de 3 meses após a triagem
- Participou de outro estudo investigativo dentro de 4 semanas, antes da triagem
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA PARTICIPANTES SAUDÁVEIS
- História de alterações endócrinas, gastrointestinais, cardiovasculares (incluindo hipertensão, angina, doença arterial coronariana, doença valvular, frequência cardíaca ou anormalidades do ritmo) clinicamente significativas, hematológicas, hepáticas, imunológicas, renais, respiratórias, geniturinárias ou neurológicas importantes (incluindo acidente vascular cerebral e convulsões crônicas) anormalidades ou doenças
- Mentalmente ou legalmente incapacitado
- História de depressão clinicamente diagnosticada, transtorno de ansiedade ou qualquer história de transtornos psiquiátricos que tenham exigido tratamento medicamentoso ou hospitalização
- Histórico de câncer (malignidade)
- Incapaz de abster-se ou antecipar o uso de qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos ou remédios fitoterápicos durante o estudo
- Participou de outro estudo investigativo dentro de 4 semanas, antes da triagem
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Parte 1 Painel A & B MK-8189 Monoterapia 2-40 mg: Esquizofrênico
Os participantes com esquizofrenia receberão monoterapia de MK-8189 em doses crescentes começando com 2 mg uma vez ao dia (QD) até 40 mg QD, dependendo da segurança e tolerabilidade
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MK-8189, oral, comprimidos de 2 mg e/ou 10 mg, tomado QD para uma dose diária total de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 20 mg ou 40 mg
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Experimental: Parte 2 Painel C MK-8189 Terapia Complementar 2-20 mg: Esquizofrênico
Os participantes com esquizofrenia receberão terapia complementar de MK-8189 em doses crescentes começando em 2 mg QD até 20 mg QD, dependendo da segurança e tolerabilidade
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MK-8189, oral, comprimidos de 2 mg e/ou 10 mg, tomado QD para uma dose diária total de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 20 mg ou 40 mg
Apenas para a Parte 2: os participantes precisam estar em monoterapia com um medicamento antipsicótico atípico (por exemplo, Olanzapina, Quetiapina, Paliperidona, Asenapina, Iloperidona, Aripirprazol, Lurasidona, Risperidona [não exceder a dose diária de 6 mg] ou Ziprasidona.)
O participante deve estar em um regime de tratamento estável e bem tolerado por pelo menos 2 meses antes da triagem.
NOTA: A clozapina não é permitida.
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Experimental: Parte 2 Painel C MK-8189 Terapia Complementar 4-20 mg: Esquizofrênico
Os participantes com esquizofrenia receberão terapia complementar de MK-8189 em doses crescentes começando em 4 mg QD até 20 mg QD, dependendo da segurança e tolerabilidade
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MK-8189, oral, comprimidos de 2 mg e/ou 10 mg, tomado QD para uma dose diária total de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 20 mg ou 40 mg
Apenas para a Parte 2: os participantes precisam estar em monoterapia com um medicamento antipsicótico atípico (por exemplo, Olanzapina, Quetiapina, Paliperidona, Asenapina, Iloperidona, Aripirprazol, Lurasidona, Risperidona [não exceder a dose diária de 6 mg] ou Ziprasidona.)
O participante deve estar em um regime de tratamento estável e bem tolerado por pelo menos 2 meses antes da triagem.
NOTA: A clozapina não é permitida.
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Experimental: Parte 3 Painel D MK-8189 Monoterapia 2-16 mg: Saudável
Os participantes saudáveis receberão monoterapia de MK-8189 em doses crescentes começando em 2 mg QD até 16 mg QD, dependendo da segurança e tolerabilidade
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MK-8189, oral, comprimidos de 2 mg e/ou 10 mg, tomado QD para uma dose diária total de 2 mg, 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 20 mg ou 40 mg
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Comparador de Placebo: Parte 1 Painel A e B Monoterapia com Placebo: Esquizofrênico
Os participantes com esquizofrenia receberão placebo de dose correspondente à monoterapia MK-8189
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Placebo compatível com comprimidos orais de 2 mg e/ou 10 mg MK-8189, tomado QD
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Comparador de Placebo: Parte 2 Painel C Terapia Complementar com Placebo: Esquizofrênico
Os participantes com esquizofrenia receberão placebo de dose correspondente à terapia complementar MK-8189
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Apenas para a Parte 2: os participantes precisam estar em monoterapia com um medicamento antipsicótico atípico (por exemplo, Olanzapina, Quetiapina, Paliperidona, Asenapina, Iloperidona, Aripirprazol, Lurasidona, Risperidona [não exceder a dose diária de 6 mg] ou Ziprasidona.)
O participante deve estar em um regime de tratamento estável e bem tolerado por pelo menos 2 meses antes da triagem.
NOTA: A clozapina não é permitida.
Placebo compatível com comprimidos orais de 2 mg e/ou 10 mg MK-8189, tomado QD
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Comparador de Placebo: Parte 3 Painel D Monoterapia com Placebo: Saudável
Os participantes saudáveis receberão placebo de dose correspondente à monoterapia MK-8189
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Placebo compatível com comprimidos orais de 2 mg e/ou 10 mg MK-8189, tomado QD
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Concentração plasmática 24 horas após a dose (C24h) de MK-8189 em participantes com esquizofrenia
Prazo: Dia 1, 4, 8, 11 e 14 antes da dose e 24 horas após a dose
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C24hr foi definido como a concentração de MK-8189 observada no plasma no tempo de amostragem nominal de 24 horas após a administração de MK-8189.
Nos participantes que receberam MK-8189, amostras de sangue foram coletadas antes da dose e 24 horas após a dose para estimar C24h após a administração de MK-8189.
Conforme especificado pelo protocolo, C24hr foi analisado por parte, dose e esquema de dosagem.
Devido a diferentes esquemas de dosagem, alguns pontos de tempo não foram aplicáveis para certos braços/doses, conforme indicado por zero participantes analisados inseridos na tabela.
Por protocolo, participantes saudáveis (Parte 3) e participantes recebendo placebo foram excluídos da análise C24.
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Dia 1, 4, 8, 11 e 14 antes da dose e 24 horas após a dose
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Área sob a curva de concentração plasmática de zero a 24 horas após a dose (AUC[0-24h]) de MK-8189 em participantes com esquizofrenia
Prazo: Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas após a dose
|
A AUC foi definida como uma medida da exposição ao MK-8189 que foi calculada como o produto da concentração plasmática da droga e do tempo.
A regra linear-up-log-down foi usada para estimar a AUC.
Amostras de sangue foram coletadas antes da dose e até 24 horas após a dose para estimar AUC (0-24h) após a administração de MK-8189.
Conforme especificado pelo protocolo, a AUC(0-24h) foi analisada por parte, dose e esquema de dosagem.
Devido a diferentes esquemas de dosagem, alguns pontos de tempo não foram aplicáveis para certos braços/doses, conforme indicado por zero participantes analisados inseridos na tabela.
De acordo com o protocolo, os participantes saudáveis (Parte 3) e os participantes que receberam placebo foram excluídos da análise AUC(0-24h).
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Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 horas após a dose
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Concentração plasmática máxima observada pós-dose (Cmax) de MK-8189 em participantes com esquizofrenia
Prazo: Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
|
Cmax foi definido como a concentração máxima de MK-8189 observada no plasma.
Amostras de sangue foram coletadas antes da dose e até 48 horas após a dose em vários pontos de tempo para estimar Cmax após a administração de MK-8189.
Conforme especificado pelo protocolo, Cmax foi analisado por parte, dose e esquema de dosagem.
Devido a diferentes esquemas de dosagem, alguns pontos de tempo não foram aplicáveis para certos braços/doses, conforme indicado por zero participantes analisados inseridos na tabela.
De acordo com o protocolo, os participantes saudáveis (Parte 3) e os participantes que receberam placebo foram excluídos da análise Cmax.
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Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
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|
Tempo pós-dose em que a concentração plasmática máxima (Tmax) de MK-8189 foi observada em participantes com esquizofrenia
Prazo: Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
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Tmax foi definido como o tempo necessário após a dose para atingir uma concentração plasmática máxima de MK-8189.
Foi estimado como o tempo real de amostragem na concentração plasmática mais alta de MK-8189.
Amostras de sangue foram coletadas antes da dose e até 48 horas após a dose em vários pontos de tempo para estimar Tmax após a administração de MK-8189.
Conforme especificado pelo protocolo, o Tmax foi analisado por parte, dose e esquema de dosagem.
Devido a diferentes esquemas de dosagem, alguns pontos de tempo não foram aplicáveis para certos braços/doses, conforme indicado por zero participantes analisados inseridos na tabela.
De acordo com o protocolo, os participantes saudáveis (Parte 3) e os participantes que receberam placebo foram excluídos da análise de Tmax.
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Dia 1 pré-dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24 horas pós-dose; Dias 4, 8, 11 pré-dose e 6, 10, 16, 24 horas pós-dose; Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
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Tempo necessário para que a concentração plasmática de MK-8189 diminua pela metade (aparente t1/2) em participantes com esquizofrenia no dia 14
Prazo: Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
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t1/2 foi definido como o tempo necessário para dividir a concentração plasmática de MK-8189 pela metade após atingir o pseudo-equilíbrio.
Pelo menos três pós-Cmax quantificáveis, concentrações de fase terminal coletadas foram usadas para calcular o t1/2 aparente.
Amostras de sangue foram coletadas antes da dose e até 48 horas após a dose em vários pontos de tempo no Dia 14 para estimar t1/2 após a administração de MK-8189.
Conforme especificado pelo protocolo, t1/2 foi analisado por parte, dose e esquema de dosagem.
Devido a diferentes esquemas de dosagem, o ponto de tempo do Dia 14 não foi aplicável para certos braços/doses, conforme indicado por zero participantes analisados inseridos na tabela.
De acordo com o protocolo, os participantes saudáveis (Parte 3) e os participantes que receberam placebo foram excluídos da análise t1/2.
|
Dia 14 antes da dose e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 horas após a dose
|
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Número de participantes que experimentaram um evento adverso (EA)
Prazo: Até o dia 28
|
Um EA foi definido como qualquer ocorrência médica indesejável em um participante de investigação clínica que administrou um produto farmacêutico e que não necessariamente teve uma relação causal com esse tratamento.
O número de participantes que experimentaram pelo menos um EA foi relatado.
|
Até o dia 28
|
|
Número de participantes que interromperam o tratamento do estudo devido a um EA
Prazo: Até o dia 14
|
Um EA foi definido como qualquer ocorrência médica indesejável em um participante de investigação clínica que administrou um produto farmacêutico e que não necessariamente teve uma relação causal com esse tratamento.
O número de participantes que descontinuaram o tratamento do estudo devido a um EA foi relatado.
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Até o dia 14
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da linha de base no dia 13 na amplitude de pico de negatividade incompatível (MMN) em participantes com esquizofrenia tratados com MK-8189 em monoterapia
Prazo: Linha de base e dia 13
|
MMN é uma resposta ao tom desviante (estímulos) medido em sinais de eletroencefalograma (EEG).
A diferença na amplitude da forma de onda EEG desviante da amplitude padrão ao longo do tempo indica MMN; esta diferença na forma de onda de pico é a amplitude de pico MMN.
Participantes esquizofrênicos mostram resposta reduzida a estímulos desviantes.
A mudança de amplitude de pico desde a linha de base (Dia -1) até o Dia 13 foi relatada.
Uma mudança maior indica resposta melhorada a estímulos desviantes.
Os sinais de EEG do couro cabeludo foram coletados usando uma matriz de sistema padrão de 19 eletrodos indicados pela nomenclatura de colocação do couro cabeludo: C3, C4, Cz, F3, F4, F7, F8, Fp1, Fp2, Fz, O1, O2, P3, P4, Pz, T3, T4, T5, T6.
Conforme especificado pelo protocolo, os participantes de esquizofrenia da terapia complementar MK-8189 (Parte 2), participantes saudáveis (Parte 3) e todos os participantes tratados com placebo foram excluídos das análises de MMN.
Por protocolo, as análises de MMN foram planejadas e executadas em todos os participantes com esquizofrenia recebendo monoterapia com MK-8189, independentemente dos diferentes esquemas de dosagem.
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Linha de base e dia 13
|
|
Alteração da linha de base no dia 13 na área sob a curva (AUC) de negatividade incompatível (MMN) em participantes esquizofrênicos tratados com monoterapia com MK-8189
Prazo: Linha de base e dia 13
|
MMN é uma resposta ao tom desviante (estímulos) medido em sinais de EEG.
A diferença na amplitude da forma de onda EEG desviante da amplitude padrão ao longo do tempo indica MMN; A AUC foi medida como o produto da amplitude e tempo do MMN.
Participantes esquizofrênicos mostram resposta reduzida a estímulos desviantes.
A alteração da AUC desde a linha de base (Dia -1) até o Dia 13 foi relatada.
Uma mudança maior indica resposta melhorada a estímulos desviantes.
Os sinais de EEG do couro cabeludo foram coletados usando uma matriz de sistema padrão de 19 eletrodos indicados pela nomenclatura de colocação do couro cabeludo: C3, C4, Cz, F3, F4, F7, F8, Fp1, Fp2, Fz, O1, O2, P3, P4, Pz, T3, T4, T5, T6.
Conforme especificado pelo protocolo, os participantes de esquizofrenia da terapia complementar MK-8189 (Parte 2), participantes saudáveis (Parte 3) e todos os participantes tratados com placebo foram excluídos das análises de MMN.
Por protocolo, as análises de MMN foram planejadas e executadas em todos os participantes com esquizofrenia recebendo monoterapia com MK-8189, independentemente dos diferentes esquemas de dosagem.
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Linha de base e dia 13
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
5 de agosto de 2014
Conclusão Primária (Real)
23 de abril de 2015
Conclusão do estudo (Real)
23 de abril de 2015
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
2 de julho de 2014
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
3 de julho de 2014
Primeira postagem (Estimativa)
4 de julho de 2014
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
27 de março de 2020
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de março de 2020
Última verificação
1 de março de 2020
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 8189-003
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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