ACY-1215 + Nab-paclitaxel em câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos têm adenocarcinoma de mama confirmado histologicamente - todos os subtipos de câncer de mama são permitidos.
2. Câncer de mama irressecável ou metastático. A doença localmente recorrente não deve ser passível de qualquer tratamento local com intenção curativa. A doença metastática deve ser demonstrada radiograficamente ou histologicamente.
3. Os pacientes podem ter apenas doença mensurável, apenas doença não mensurável ou ambas (RECIST 1.1).
4. Status de desempenho ECOG de 0-1.
5. Deve ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anteriores antes do registro neste estudo para grau 1 ou inferior.
6. Mulheres e homens de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.

7. Número mínimo de tratamentos anteriores necessários dada a dosagem padrão de nab-paclitaxel:

   • Se HER2 negativo: nenhum
   • Se HER2 positivo: dois regimes anteriores contendo terapias direcionadas a HER2 no cenário inoperável localmente avançado e/ou metastático. A terapia prévia para doença metastática/localmente avançada inoperável deve incluir trastuzumabe mais pertuzumabe, bem como ado-trastuzumabe. Pertuzumabe e ado-trastuzumabe devem ter sido usados ​​anteriormente, a menos que por razões que incluam, entre outras, as seguintes: intolerância ao pertuzumabe e/ou ado-trastuzumabe, contraindicação médica, regime recusado pelo paciente, critério do investigador do tratamento ou problemas de cobertura de seguro que impediram a administração de pertuzumab ou ado-trastuzumab. Esses motivos devem ser revisados ​​com os coordenadores do estudo e documentados no prontuário médico e no formulário de relatório de atendimento. Os pacientes com recidiva dentro de 12 meses após a conclusão do pertuzumabe neoadjuvante/adjuvante ou ado-trastuzumabe seriam considerados como tendo progredido nesse regime.

   Não há número máximo de tratamentos anteriores permitidos no cenário metastático.

8. Idade > 18 anos. Como o carcinoma de mama é uma doença de adultos que raramente ocorre em crianças, as crianças são excluídas deste estudo.

9. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   • leucócitos ≥3.000/mcL
   • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • hemoglobina ≥9 g/dL
   • bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior do normal
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × o limite superior da depuração de creatinina normal ou calculada ≥ 60 mL/min
10. O sujeito é capaz de entender o processo de consentimento informado.
11. Os efeitos do ACY-1215 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os efeitos da quimioterapia são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante o estudo participação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 2 semanas após a conclusão da administração do ACY-1215.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que fizeram quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 2 semanas antes. O tratamento concomitante com terapias direcionadas ao osso, como inibidores de RANKL ou bisfosfonatos, é permitido.
2. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes experimentais simultaneamente ou receberam agentes experimentais dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. Pacientes que receberam inibidores de HDAC (incluindo ácido valpróico, entinostat, vorinostat) são excluídos
4. O sujeito está grávida ou amamentando. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ACY-1215 é uma terapia experimental com potencial desconhecido para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ACY-1215, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com ACY-1215.
5. Metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. (Observação: pacientes assintomáticos com doença cerebral metastática que receberam uma dose estável de corticosteroides para tratamento de metástases cerebrais por pelo menos 14 dias antes do registro são elegíveis para participar do estudo).
6. HIV+ com contagem de CD4 <200 são inelegíveis porque esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
7. Pacientes recebendo quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores da isoenzima CYP450 3A4.
8. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nab-paclitaxel.
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
10. Valor do intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms na triagem; história familiar ou pessoal de síndrome do QTc longo ou arritmias ventriculares, incluindo bigeminismo ventricular na triagem; história prévia de prolongamento do QTc induzido por drogas ou necessidade de tratamento com medicamentos conhecidos ou suspeitos de produzir intervalos QTc prolongados no eletrocardiograma (ECG). Se o prolongamento do QTc no ECG de triagem for considerado relacionado ao desequilíbrio eletrolítico, um ECG pode ser repetido após a correção dos eletrólitos.