ACY-1215 + Nab-paclitaxel en cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos tienen adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente; se permiten todos los subtipos de cáncer de mama.
2. Cáncer de mama irresecable o metastásico. La enfermedad localmente recurrente no debe ser susceptible de ningún tratamiento local con intención curativa. La enfermedad metastásica debe demostrarse radiográficamente o histológicamente.
3. Los pacientes pueden tener solo enfermedad medible, solo enfermedad no medible o ambas (RECIST 1.1).
4. Estado funcional ECOG de 0-1.
5. Debe haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia previa antes del registro para este estudio al grado 1 o menos.
6. Mujeres y hombres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.

7. Número mínimo de tratamientos previos requeridos dada la dosificación estándar de nab-paclitaxel:

   • Si HER2 negativo: ninguno
   • Si es HER2 positivo: dos regímenes previos que contengan terapias dirigidas a HER2 en el entorno inoperable localmente avanzado y/o metastásico. El tratamiento previo para la enfermedad metastásica/localmente avanzada inoperable debe incluir trastuzumab más pertuzumab, así como ado-trastuzumab. Pertuzumab y ado-trastuzumab deben haber sido utilizados previamente, a menos que por razones que incluyen, entre otras, las siguientes: intolerancia a pertuzumab y/o ado-trastuzumab, contraindicación médica, régimen rechazado por el paciente, criterio del investigador tratante o problemas de cobertura de seguro que impidieron la administración de pertuzumab o ado-trastuzumab. Estos motivos deben revisarse con los presidentes del estudio y documentarse en el formulario de registro médico e informe de atención. Se consideraría que los pacientes que recaen dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del tratamiento neoadyuvante/adyuvante con pertuzumab o ado-trastuzumab han progresado con ese régimen.

   No hay un número máximo de tratamientos previos permitidos en el entorno metastásico.

8. Edad >18 años. Debido a que el carcinoma de mama es una enfermedad de adultos que rara vez ocurre en niños, los niños están excluidos de este estudio.

9. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   • leucocitos ≥3.000/mcL
   • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
   • plaquetas ≥100.000/mcL
   • hemoglobina ≥9 g/dL
   • bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de lo normal
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 × el límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado ≥ 60 ml/min
10. El sujeto es capaz de comprender el proceso de consentimiento informado.
11. Se desconocen los efectos de ACY-1215 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los efectos de la quimioterapia son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. participación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 2 semanas después de completar la administración de ACY-1215.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 2 semanas antes. Se permite el tratamiento concomitante con terapias dirigidas al hueso, como inhibidores de RANKL o bisfosfonatos.
2. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación al mismo tiempo o que hayan recibido agentes en investigación dentro de las 2 semanas o 5 semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más largo antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. Se excluyen los pacientes que han recibido inhibidores de HDAC (incluidos ácido valproico, entinostat, vorinostat).
4. El sujeto está embarazada o amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ACY-1215 es una terapia en investigación con un potencial desconocido de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ACY-1215, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ACY-1215.
5. Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. (Nota: Los pacientes asintomáticos con enfermedad cerebral metastásica que han recibido una dosis estable de corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales durante al menos 14 días antes del registro son elegibles para participar en el estudio).
6. Los VIH+ con un recuento de CD4 <200 no son elegibles porque estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
7. Pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores potentes de la isoenzima CYP450 3A4.
8. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al nab-paclitaxel.
9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
10. Valor del intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en la selección; antecedentes familiares o personales de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares, incluido el bigeminismo ventricular en la selección; antecedentes de prolongación del intervalo QTc inducida por fármacos o la necesidad de tratamiento con medicamentos que se sabe o se sospecha que producen intervalos QTc prolongados en el electrocardiograma (EKG). Si se considera que la prolongación del intervalo QTc en el ECG de detección está relacionada con un desequilibrio electrolítico, se puede repetir un ECG después de la corrección de los electrolitos.