ACY-1215 + Nab-paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

1. I soggetti hanno un adenocarcinoma mammario istologicamente confermato: sono ammessi tutti i sottotipi di cancro al seno.
2. Carcinoma mammario non resecabile o metastatico. La malattia localmente ricorrente non deve essere suscettibile di alcun trattamento locale con intento curativo. La malattia metastatica deve essere dimostrata radiograficamente o istologicamente.
3. I pazienti possono avere solo malattia misurabile, solo malattia non misurabile o entrambe (RECIST 1.1).
4. Performance status ECOG di 0-1.
5. Deve essersi ripreso dagli effetti tossici acuti di tutte le terapie precedenti prima della registrazione per questo studio al grado 1 o inferiore.
6. Donne e uomini di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.

7. Numero minimo di trattamenti precedenti richiesti dato il dosaggio standard di nab-paclitaxel:

   • Se HER2 negativo: nessuno
   • Se HER2 positivo: due precedenti regimi contenenti terapie mirate per HER2 nel contesto inoperabile localmente avanzato e/o metastatico. La terapia precedente per la malattia localmente avanzata/metastatica inoperabile deve includere trastuzumab più pertuzumab e ado-trastuzumab. Pertuzumab e ado-trastuzumab devono essere stati usati in precedenza, a meno che per ragioni che includono, ma non sono limitate, a quanto segue: intolleranza a pertuzumab e/o ado-trastuzumab, controindicazione medica, regime rifiutato dal paziente, discrezione dello sperimentatore del trattamento o trattamento medico problemi di copertura assicurativa che hanno impedito la somministrazione di pertuzumab o ado-trastuzumab. Tali motivi devono essere esaminati con le cattedre di studio e documentati nella scheda di cartella clinica e rapporto di cura. I pazienti con recidiva entro 12 mesi dal completamento del trattamento neoadiuvante/adiuvante con pertuzumab o ado-trastuzumab sarebbero considerati progrediti con tale regime.

   Non esiste un numero massimo di trattamenti precedenti consentiti nel contesto metastatico.

8. Età >18 anni. Poiché il carcinoma mammario è una malattia degli adulti che si verifica raramente nei bambini, i bambini sono esclusi da questo studio.

9. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • leucociti ≥3.000/mcL
   • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
   • piastrine ≥100.000/mcL
   • emoglobina ≥9 g/dL
   • bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 × il limite superiore della clearance della creatinina normale o calcolata ≥ 60 mL/min
10. Il soggetto è in grado di comprendere il processo di consenso informato.
11. Gli effetti di ACY-1215 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché è noto che gli effetti della chemioterapia sono teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio partecipazione. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 2 settimane dopo il completamento della somministrazione di ACY-1215.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia ormonale o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 2 settimane prima. È consentito il trattamento concomitante con terapie mirate all'osso come inibitori RANKL o bifosfonati.
2. Pazienti che stanno ricevendo contemporaneamente altri agenti sperimentali o che hanno ricevuto agenti sperimentali entro 2 settimane o 5 emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il periodo più lungo prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Sono esclusi i pazienti che hanno ricevuto inibitori dell'HDAC (inclusi acido valproico, entinostat, vorinostat).
4. Il soggetto è incinta o sta allattando. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ACY-1215 è una terapia sperimentale con potenziale sconosciuto per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ACY-1215, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ACY-1215.
5. Metastasi cerebrali sintomatiche o instabili. (Nota: i pazienti asintomatici con malattia cerebrale metastatica che hanno assunto una dose stabile di corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali per almeno 14 giorni prima della registrazione possono partecipare allo studio).
6. HIV+ con una conta di CD4 <200 non sono ammissibili perché questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
7. Pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori dell'isoenzima CYP450 3A4.
8. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al nab-paclitaxel.
9. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
10. Valore dell'intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec allo screening; storia familiare o personale di sindrome del QTc lungo o aritmie ventricolari inclusa bigeminismo ventricolare allo screening; storia precedente di prolungamento dell'intervallo QTc indotto da farmaci o necessità di trattamento con farmaci noti o sospettati di produrre intervalli QTc prolungati sull'elettrocardiogramma (ECG). Se si ritiene che il prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG di screening sia correlato allo squilibrio elettrolitico, è possibile ripetere un ECG dopo la correzione degli elettroliti.