ACY-1215 + Nab-Paclitaxel bei metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden haben ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Brust – alle Brustkrebs-Subtypen sind zulässig.
2. Inoperabler oder metastasierter Brustkrebs. Eine lokal wiederkehrende Erkrankung darf keiner lokalen Behandlung mit heilender Absicht zugänglich sein. Eine metastatische Erkrankung muss entweder radiologisch oder histologisch nachgewiesen werden.
3. Patienten können nur eine messbare Krankheit, nur eine nicht messbare Krankheit oder beides haben (RECIST 1.1).
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1.
5. Muss sich vor der Registrierung für diese Studie von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien bis zum Grad 1 oder niedriger erholt haben.
6. An diesem Prozess können Frauen und Männer aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.

7. Mindestanzahl erforderlicher vorheriger Behandlungen bei Standarddosierung von Nab-Paclitaxel:

   • Wenn HER2 negativ: keine
   • Wenn HER2-positiv: zwei vorherige Therapien mit gezielten HER2-Therapien im inoperablen, lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierten Umfeld. Die vorherige Therapie einer inoperablen lokal fortgeschrittenen/metastasierenden Erkrankung sollte Trastuzumab plus Pertuzumab sowie Ado-Trastuzumab umfassen. Pertuzumab und Ado-Trastuzumab müssen zuvor angewendet worden sein, es sei denn, es liegen unter anderem folgende Gründe vor: Unverträglichkeit gegenüber Pertuzumab und/oder Ado-Trastuzumab, medizinische Kontraindikation, vom Patienten abgelehnte Therapie, Ermessen des behandelnden Prüfers oder medizinische Gründe Probleme mit dem Versicherungsschutz, die die Verabreichung von Pertuzumab oder Ado-Trastuzumab verhinderten. Diese Gründe müssen mit den Studienleitern besprochen und in der Krankenakte und dem Pflegeberichtsformular dokumentiert werden. Bei Patienten, die innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der neoadjuvanten/adjuvanten Pertuzumab- oder Ado-Trastuzumab-Therapie einen Rückfall erleiden, wird davon ausgegangen, dass sie unter dieser Therapie Fortschritte gemacht haben.

   Bei Metastasen gibt es keine maximale Anzahl an Vorbehandlungen.

8. Alter >18 Jahre. Da Brustkrebs eine Erkrankung bei Erwachsenen ist, die bei Kindern selten auftritt, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

9. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   • Leukozyten ≥3.000/mcL
   • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
   • Blutplättchen ≥100.000/mcL
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts
   • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 × die Obergrenze der normalen oder berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min
10. Der Proband ist in der Lage, den Prozess der Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen.
11. Die Auswirkungen von ACY-1215 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil die Auswirkungen einer Chemotherapie bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer des Studiums zustimmen Beteiligung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und zwei Wochen nach Abschluss der ACY-1215-Verabreichung eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn eine Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von mehr als 2 Wochen zuvor verabreichten Arzneimitteln erholt haben. Eine gleichzeitige Behandlung mit knochenzielgerichteten Therapien wie RANKL-Inhibitoren oder Bisphosphonaten ist zulässig.
2. Patienten, die gleichzeitig andere Prüfpräparate erhalten oder Prüfpräparate innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten der Verbindung oder der aktiven Metaboliten erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum vor der ersten Dosis der Studienbehandlung länger ist.
3. Patienten, die HDAC-Inhibitoren (einschließlich Valproinsäure, Entinostat, Vorinostat) erhalten haben, sind ausgeschlossen
4. Die Testperson ist schwanger oder stillt. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei ACY-1215 um eine Prüftherapie mit unbekanntem Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen handelt. Da nach der Behandlung der Mutter mit ACY-1215 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit ACY-1215 behandelt wird.
5. Symptomatische oder instabile Hirnmetastasen. (Hinweis: Asymptomatische Patienten mit metastasierender Hirnerkrankung, die vor der Registrierung mindestens 14 Tage lang eine stabile Dosis Kortikosteroide zur Behandlung von Hirnmetastasen erhalten haben, sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.)
6. HIV+ mit einer CD4-Zahl <200 sind nicht teilnahmeberechtigt, da bei diesen Patienten bei Behandlung mit einer knochenmarksuppressiven Therapie ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen besteht. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt.
7. Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die das CYP450-3A4-Isoenzym stark hemmen.
8. Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Nab-Paclitaxel zurückzuführen sind.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
10. Korrigierter QT-Intervallwert (QTc) > 480 ms beim Screening; familiäre oder persönliche Vorgeschichte eines langen QTc-Syndroms oder ventrikulärer Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Bigemie beim Screening; Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten QTc-Verlängerung oder die Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, von denen bekannt ist oder vermutet wird, dass sie im Elektrokardiogramm (EKG) zu verlängerten QTc-Intervallen führen. Wenn der Eindruck entsteht, dass die QTc-Verlängerung im Screening-EKG mit einem Elektrolytungleichgewicht zusammenhängt, kann nach Korrektur der Elektrolyte ein EKG wiederholt werden.