Metformina, Temozolomida Neo-adjuvante e Radioterapia Hipo-Acelerada Seguida de TMZ Adjuvante em Pacientes com GBM

Critério de inclusão:

• Idade: 18 anos ou mais
• Confirmação histológica de GBM supratentorial
• KPS > 60
• Função neurológica 0 ou 1
• Medula óssea adequada conforme definido abaixo:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm3. Plaquetas ≥ 100.000 células/mm3 Hemoglobina ≥ 10 g/dl.

• Função renal adequada, conforme definido abaixo:
• Depuração de creatinina >60 ml/min/1,73m2 (usando a equação de Cockcroft Gault para eGFR) dentro de 14 dias antes do registro no estudo
• Função hepática adequada, conforme definido abaixo:
• Bilirrubina de 1,7 a 18,9 umol/L dentro de 14 dias antes do registro no estudo
• ALT ≤ 3 x faixa normal dentro de 14 dias antes do registro no estudo
• Neo-adjuvante TMZ e metformina para começar dentro de 4 semanas após a cirurgia
• TMZ e metformina concomitantes e EBRT hipofracionado acelerado devem ser iniciados pelo menos 2 semanas após a data de início do TMZ adjuvante e, no máximo, cinco semanas após a cirurgia.
• O diagnóstico/intervenção cirúrgica pode incluir: ressecção parcial ou quase total
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia, infecção pós-operatória e outras complicações antes do registro no estudo.
• Uma ressonância magnética ou tomografia computadorizada com contraste diagnóstico do cérebro deve ser realizada no pré-operatório e no pós-operatório. A varredura pós-operatória deve ser realizada até 28 dias antes do início da TMZ neoadjuvante. Os exames pré-operatórios e pós-operatórios devem ser do mesmo tipo. Os pacientes incapazes de se submeter a imagens de RM podem ser inscritos desde que as tomografias computadorizadas com contraste pré e pós-operatório sejam obtidas e sejam de qualidade suficiente.
• Histórico/exame físico, incluindo exame neurológico dentro de 14 dias antes do registro no estudo.
• Documentação de doses de esteróides dentro de 14 dias antes do registro no estudo e dose de esteróide estável ou decrescente dentro de 5 dias antes do registro.
• Para mulheres com potencial para engravidar, teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de iniciar TMZ e Metformina. Mulheres com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino devem praticar métodos contraceptivos adequados.
• Amostra de tecido adequada para análise do estado MGMT.
• Capaz de assinar um consentimento informado específico do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes diabéticos tipo I e tipo II.
• Nenhum tecido fornecido para determinação do estado de metilação do promotor MGMT.
• Margem de massa residual realçada por contraste a menos de 15 mm do quiasma óptico ou nervos ópticos.
• Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre de doença por ≥ 3 anos
• GBM recorrente ou multifocal.
• Quimioterapia prévia ou radiossensibilizadores para cânceres da região de cabeça e pescoço; quimioterapia prévia para um câncer diferente é permitida.

• Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

  • Insuficiência renal aguda ou crônica.
  • Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização
  • Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses
  • Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro.
  • Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou outra doença respiratória que exija hospitalização ou impeça a terapia do estudo no momento do registro
  • Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual do CDC.
  • Doenças médicas graves ou deficiências psiquiátricas que, na opinião do investigador, impedirão a administração ou a conclusão da terapia de protocolo.
  • Gravidez ou mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos e não dispostos/capazes de usar formas de contracepção clinicamente aceitáveis; esta exclusão é necessária porque o tratamento envolvido neste estudo pode ser significativamente teratogênico.
  • Mulheres grávidas ou lactantes, devido a possíveis efeitos adversos no feto ou bebê em desenvolvimento devido ao medicamento em estudo.
  • Reação alérgica prévia a Temozolomida ou Metformina.
  • Pacientes tratados em qualquer outro protocolo clínico terapêutico dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou durante a participação no estudo