Estudo de ONO-7579 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados/ Tumores Sólidos Avançados Positivos por Fusão do Gene NTRK (ONTRK)

Critérios de Inclusão (Partes A e B):

1. Homem ou mulher com pelo menos 18 anos de idade, no momento da assinatura do termo de consentimento informado.
2. O paciente (ou seu representante legal) forneceu consentimento informado por escrito, o que significa um acordo para entrar no estudo e cumprir as restrições e requisitos listados no formulário de consentimento informado.
3. Status de desempenho ECOG ≤ 2
4. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
5. Os pacientes devem ter doença mensurável, de acordo com RECIST 1.1 (definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 20 mm ( ≥2 cm) com técnicas convencionais ou como ≥10 mm (≥1 cm) com tomografia computadorizada espiral), ou critérios RANO para Glioma.
6. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia apropriada para seu tipo de tumor e estágio da doença. Para glioma, o paciente deve ter recebido pelo menos um tratamento anterior com radioterapia e temozolomida. O tratamento prévio de qualquer inibidor(es) de Trk não é uma exclusão.

7. Função hematológica, hepática e renal adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5x109
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000 / mm3
   • Nível de hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Nível de bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
   • AST e ALT ≤ 3 X LSN
   • Depuração de creatinina* ≥50 mL/min *CLcr estimado pela equação de Cockcroft-Gault

8. Mulheres de:

   1. O potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 14 dias antes da inscrição e deve concordar em usar dois métodos contraceptivos adequados desde o dia 1 do estudo até 3 meses após o final do tratamento. Formas aceitáveis ​​de contracepção eficaz incluem;

      • Uso estabelecido de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados.
      • Colocação de um dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino.
      • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
      • Esterilização masculina (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado).
   2. Potencial não fértil, definido como mulheres com histórico documentado de um procedimento clinicamente reconhecido (por exemplo, histerectomia, laqueadura tubária, salpingo-/ooforectomia bilateral); ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea com hormônio folículo-estimulante (FSH) >40 MlU/mL). As mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) serão obrigadas a usar um dos métodos contraceptivos nos critérios de inclusão 8a ou deverão descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes de serem inscritas no estudo. Após a confirmação de seu status pós-menopausa, elas podem retomar a TRH durante o estudo e não serão obrigadas a usar métodos contraceptivos.
9. Um paciente do sexo masculino é elegível para participar se não estiver tentando ser pai de uma criança e estiver disposto a usar um dos métodos contraceptivos relevantes conforme o critério de inclusão 8a desde o dia 1 do estudo até 3 meses após o final do tratamento.
10. Capaz de engolir comprimidos

11. Os pacientes devem ser recuperados para Grau 1 dos efeitos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior para suas malignidades.

    Critério Adicional apenas para a Parte A

12. Pacientes com tumores sólidos avançados histologicamente/citologicamente confirmados e progressão tumoral documentada para os quais nenhum tratamento anticancerígeno padrão adicional está disponível.

13. Os pacientes devem ser capazes de cumprir os requisitos do protocolo em relação ao jejum, conforme determinado pelo investigador (excluindo pacientes na(s) coorte(s) de avaliação alimentar).

    Critérios Adicionais apenas para a Parte B

14. Pacientes com tumores sólidos avançados histologicamente/citologicamente confirmados e progressão tumoral documentada para os quais não existe mais tratamento anticancerígeno padrão ou onde, na opinião do investigador, não se espera que as opções de tratamento anticancerígeno padrão existentes forneçam um benefício razoável para o paciente.
15. Os pacientes devem ter a fusão dos genes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 confirmada localmente antes da primeira dose.

Critério de exclusão:

1. Radioterapia dentro de duas semanas antes da entrada no estudo
2. Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
3. Compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais, a menos que tratadas e radiologicamente estáveis ​​por > 6 semanas após o tratamento e sem necessidade de esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
4. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doença psiquiátrica grave ou descontrolada ou doenças sistêmicas, incluindo história de tentativa de suicídio ou ideação ou comportamento suicida atual, infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
5. Tratamento concomitante com outro agente experimental ou participou de outro estudo experimental dentro de 30 dias após a entrada no estudo
6. Diagnosticados ou tratados para uma malignidade diferente do tumor sob investigação no estudo dentro de 5 anos, ou que foram previamente diagnosticados com uma malignidade diferente da necessária para o estudo e têm qualquer evidência de marcador radiográfico ou bioquímico dessa malignidade. Pacientes com carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma espinocelular da pele ou malignidade in situ não são excluídos.

7. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

   • História de infarto do miocárdio, síndromes coronarianas agudas (incluindo angina instável) ou angioplastia coronariana/stent/enxerto de revascularização nos últimos 6 meses.
   • Histórico de insuficiência cardíaca Classe III ou IV, conforme definido pelo sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA)
   • Arritmia cardíaca grave que requer medicação ou outras anormalidades graves de condução (p. prolongamento QT clinicamente significativo ou Torsade de pointes)
   • hipertensão descontrolada
   • Doença valvular clinicamente significativa, cardiomegalia, hipertrofia ventricular ou cardiomiopatia
8. Prolongamento QT definido como um intervalo QTcF >470 ms ou outras anormalidades significativas de ECG, incluindo bloqueio AV de 2º grau (tipo II) ou 3º grau ou bradicardia (frequência ventricular <50 batimentos/min) em ECG de 12 derivações na triagem
9. Condições médicas concomitantes graves, incluindo infecção ativa grave, na opinião do investigador
10. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando