Niraparibe e Neratinibe em Tumores Sólidos Avançados com Coorte de Expansão em Câncer de Ovário Avançado (iNNOVATE)

Critério de inclusão:

• Características da doença
• Fase 1: Pacientes com tumores sólidos avançados, excluindo tumores primários do SNC e da próstata, que progrediram durante ou após o tratamento com terapias aprovadas ou para os quais não há terapia padrão eficaz disponível ou
• Fase 1b: Pacientes do sexo feminino com câncer de ovário que:
• São resistentes à platina (progrediram dentro de 6 meses após o término da terapia com platina) e
• Ter recebido pelo menos 2 linhas anteriores de terapia e
• Não tem uma mutação germinativa BRCA
• Doença mensurável ou avaliável por RECIST 1.1
• Idade ≥ 18 anos
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1

• Função adequada da medula óssea conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (não transfundidas)
  • Hemoglobina ≥9 g/dL (não transfundida)

• Função renal adequada conforme definido abaixo:

  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para o laboratório OU calculada
  • Ou depuração de creatinina real ≥ 30 mL/min (consulte o Apêndice 2 para obter a fórmula de Cockcroft-Gault para calcular a depuração de creatinina)

• Função hepática adequada conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN para o laboratório OU bilirrubina direta ≤ 1,0 x LSN
  • Aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤ 2,5 x LSN (≤ 3x LSN quando metástases hepáticas estão presentes)
• Os pacientes que recebem corticosteroides podem continuar desde que sua dose seja estável por pelo menos 4 semanas antes de iniciar a terapia de protocolo
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo

• Uma mulher com potencial para engravidar (WCBP) deve ter um teste de gravidez sérico negativo documentado dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento do estudo e concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez da triagem até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. O potencial não fértil é definido da seguinte forma (por outras razões que não médicas):

  • ≥45 anos de idade e não teve menstruação por >1 ano
  • Pacientes amenorreicas por <2 anos sem história de histerectomia e ooforectomia devem ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa na avaliação de triagem
  • Pós-histerectomia, pós-ooforectomia bilateral ou pós-laqueadura tubária. Histerectomia ou ooforectomia documentadas devem ser confirmadas com registros médicos do procedimento real ou confirmadas por ultrassom. A laqueadura tubária deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real, caso contrário, a paciente deve estar disposta a usar 2 métodos de barreira adequados ao longo do estudo, começando com a visita de triagem até 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• A participante deve concordar em não amamentar durante o estudo ou por 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• O participante do sexo masculino concorda em usar um método adequado de contracepção começando com a primeira dose do tratamento do estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Nota: A abstinência é aceitável se esta for a contracepção estabelecida e preferida para a paciente.
• O participante deve concordar em não doar esperma durante o estudo ou por 90 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas, ou dentro de um intervalo de tempo inferior a pelo menos 5 meias-vidas do agente experimental, o que for menor, antes de iniciar o tratamento do estudo
• Inscrição simultânea em qualquer outro ensaio clínico intervencionista
• Diarréia ativa e descontrolada levando a desidratação ou distúrbios eletrolíticos não controlados com reposição oral
• Infecção descontrolada grave (ou seja, grau ≥ 3)
• Cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes do início do tratamento do estudo e o paciente deve ter se recuperado de quaisquer efeitos cirúrgicos.
• Radiação abrangendo >20% da medula óssea em 2 semanas, ou qualquer terapia de radiação em 1 semana, antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Transfusão de plaquetas ou glóbulos vermelhos ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• Recebimento de fatores estimuladores de colônias (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [GCSF], fator estimulante de colônias de macrófagos granulócitos [GM-CSF] ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo
• História conhecida de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA)
• Metástase cerebral ou leptomeníngea conhecida
• Diagnóstico, detecção ou tratamento de outro tipo de câncer invasivo ≤ 2 anos antes de iniciar o tratamento do estudo

• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo qualquer uma das seguintes;

  • Angina instável (por exemplo, sintomas de angina em repouso) ou início de angina dentro de 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Diagnósticos de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • hipertensão descontrolada
• Incapacidade de engolir medicamentos
• Hipersensibilidade conhecida aos componentes ou excipientes de niraparibe ou neratinibe
• Condição ou obstrução conhecida ou suspeita de má absorção Nota: O uso de suplementos de enzimas pancreáticas é permitido para controlar a má absorção

• Incapacidade de mudar os medicamentos da seguinte forma:

  • Antiácidos (por exemplo, carbonato de cálcio): dose pelo menos 3 horas após a administração de neratinibe
  • Antagonistas do receptor H2: a dose deve ser tomada pelo menos 2 horas após ou 10 horas antes da administração de neratinibe

• Tratamento contínuo planejado com outros medicamentos que podem ter interações adversas com qualquer um dos medicamentos incluídos no tratamento do estudo:

  • Inibidores da bomba de prótons (IBPs). Deve interromper o uso 10 dias antes de iniciar a terapia do estudo.
  • Substratos de glicoproteína P (P-gp) de alto risco (por exemplo, digoxina, dabigatrana).
  • Inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 e/ou Indutores fortes ou moderados do CYP3A4. Exemplos de inibidores clínicos e indutores clínicos para metabolismo mediado por P450 e classificação de interações fortes, moderadas e fracas estão disponíveis no site da FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Se tais medicamentos tiverem sido usados, os pacientes devem ter descontinuado esses agentes ≥ 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Gravidez ou amamentação
• Condição médica, psicológica ou social que, na opinião do investigador, pode aumentar o risco do paciente ou limitar a adesão do paciente aos requisitos do estudo