Нирапариб и Нератиниб при прогрессирующих солидных опухолях с экспансивной когортой при распространенном раке яичников (iNNOVATE)

Критерии включения:

• Характеристики заболевания
• Фаза 1: Пациенты с распространенными солидными опухолями, за исключением первичных опухолей ЦНС и предстательной железы, которые прогрессировали во время или после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует стандартной эффективной терапии или
• Фаза 1b: пациентки с раком яичников, которые:
• Резистентны к препаратам платины (прогрессируют в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратами платины) и
• Получили как минимум 2 предшествующие линии терапии и
• Не иметь зародышевой мутации BRCA
• Измеряемое или оцениваемое заболевание по RECIST 1.1
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности ECOG 0 или 1

• Адекватная функция костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (без переливания)
  • Гемоглобин ≥9 г/дл (без переливания)

• Адекватная функция почек, как определено ниже:

  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для лаборатории ИЛИ рассчитано
  • Или фактический клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина см. в Приложении 2)

• Адекватная функция печени, как определено ниже:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН для лаборатории ИЛИ прямой билирубин ≤ 1,0 x ВГН
  • Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 х ВГН (≤ 3 х ВГН при наличии метастазов в печени)
• Пациенты, получающие кортикостероиды, могут продолжать прием кортикостероидов до тех пор, пока их доза стабильна в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.
• Пациенты должны согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

• Женщина детородного возраста (WCBP) должна иметь задокументированный отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения и согласиться воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности во время скрининга, в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Недетородный потенциал определяется следующим образом (кроме медицинских причин):

  • Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года
  • Пациенты с аменореей в течение <2 лет без гистерэктомии и овариэктомии в анамнезе должны иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне при скрининговой оценке.
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участник должен согласиться не сдавать сперму во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Любой исследуемый агент в течение 4 недель или в течение интервала времени менее 5 периодов полувыведения исследуемого агента, в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения.
• Одновременное участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании
• Активная, неконтролируемая диарея, ведущая к обезвоживанию или нарушениям электролитного баланса, не контролируемая пероральным насыщением
• Серьезная (т. е. степени ≥ 3) неконтролируемая инфекция
• Обширное хирургическое вмешательство ≤ 3 недель до начала исследуемого лечения, и пациент должен оправиться от каких-либо хирургических последствий.
• Облучение более 20% костного мозга в течение 2 недель или любая лучевая терапия в течение 1 недели до начала исследуемого лечения.
• Переливание тромбоцитов или эритроцитов ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения
• Получение колониестимулирующих факторов (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [GCSF], гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [GM-CSF] или рекомбинантного эритропоэтина) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
• Известный анамнез миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ)
• Известные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы
• Диагностика, обнаружение или лечение другого типа инвазивного рака ≤ 2 лет до начала исследуемого лечения

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Нестабильная стенокардия (например, симптомы стенокардии в покое) или начало стенокардии в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения
  • Диагноз инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Неконтролируемая гипертония
• Неспособность проглотить лекарство
• Известная гиперчувствительность к компонентам или вспомогательным веществам нирапариба или нератиниба.
• Известное или предполагаемое состояние мальабсорбции или обструкция. Примечание. Для контроля мальабсорбции разрешено использование добавок ферментов поджелудочной железы.

• Невозможность смены лекарств следующим образом:

  • Антациды (например, карбонат кальция): дозу следует принимать как минимум через 3 часа после приема нератиниба.
  • Антагонисты Н2-рецепторов: дозу следует принимать по крайней мере через 2 часа после или за 10 часов до приема нератиниба.

• Планируемое продолжающееся лечение другими препаратами, которые, как предполагается, могут иметь неблагоприятные взаимодействия с любым из препаратов, включенных в исследуемое лечение:

  • Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Необходимо прекратить использование за 10 дней до начала исследуемой терапии.
  • Субстраты P-гликопротеина (P-gp) высокого риска (например, дигоксин, дабигатран).
  • Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 и/или сильные или умеренные индукторы CYP3A4. Примеры клинических ингибиторов и клинических индукторов опосредованного P450 метаболизма и классификация сильных, умеренных и слабых взаимодействий доступны на веб-сайте FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Если такие препараты использовались, пациенты должны были прекратить их прием за ≥ 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Беременность или кормление грудью
• Медицинское, психологическое или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск для пациента или ограничить приверженность пациента требованиям исследования.