Niraparib i neratynib w zaawansowanych guzach litych z kohortą ekspansji w zaawansowanym raku jajnika (iNNOVATE)

Kryteria przyjęcia:

• Charakterystyka choroby
• Faza 1: Pacjenci z zaawansowanymi guzami litymi, z wyłączeniem pierwotnych nowotworów OUN i prostaty, u których wystąpiła progresja w trakcie lub po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla których nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii lub
• Faza 1b: Pacjentki z rakiem jajnika, które:
• Są odporne na platynę (postępowanie w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii platyną) i
• Otrzymali co najmniej 2 wcześniejsze linie terapii i
• Nie masz mutacji germinalnej BRCA
• Mierzalna lub możliwa do oceny choroba wg RECIST 1.1
• Wiek ≥ 18 lat
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego zdefiniowana poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3 (nieprzetoczone)
  • Hemoglobina ≥9 g/dl (bez transfuzji)

• Odpowiednia czynność nerek, jak zdefiniowano poniżej:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla laboratorium LUB obliczone
  • Lub rzeczywisty klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (patrz Dodatek 2, aby zapoznać się ze wzorem Cockcrofta-Gaulta do obliczania klirensu kreatyniny)

• Odpowiednia czynność wątroby, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN dla laboratorium LUB bilirubina bezpośrednia ≤ 1,0 x GGN
  • Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5 x GGN (≤ 3 x GGN, gdy obecne są przerzuty do wątroby)
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy mogą kontynuować leczenie tak długo, jak długo ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

• Kobieta w wieku rozrodczym (WCBP) musi mieć udokumentowany ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i wyrazić zgodę na powstrzymanie się od czynności, które mogą skutkować ciążą od badania przesiewowego przez 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Niezdolność do zajścia w ciążę jest zdefiniowana w następujący sposób (powody inne niż medyczne):

  • ≥45 lat i nie miesiączkuje od >1 roku
  • Pacjentki, które nie miesiączkowały przez <2 lata i nie miały w wywiadzie histerektomii ani wycięcia jajników, muszą mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym podczas oceny przesiewowej
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić wolę stosowania 2 odpowiednich metod barierowych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Jakikolwiek badany środek w ciągu 4 tygodni lub w przedziale czasu krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Jednoczesna rejestracja w jakimkolwiek innym interwencyjnym badaniu klinicznym
• Aktywna, niekontrolowana biegunka prowadząca do odwodnienia lub zaburzeń elektrolitowych, których nie można opanować po spożyciu pokarmu
• Poważne (tj. stopnia ≥ 3) niekontrolowane zakażenie
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a pacjent musi ustąpić po wszelkich skutkach zabiegu chirurgicznego.
• Promieniowanie obejmujące >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni lub jakakolwiek radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Transfuzja płytek krwi lub krwinek czerwonych ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego leku
• Otrzymanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [GCSF], czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GM-CSF] lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML)
• Znany przerzut do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych
• Rozpoznanie, wykrycie lub leczenie innego typu inwazyjnego raka ≤ 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

• Aktywna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych;

  • Niestabilna dusznica bolesna (np. objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) lub początek dusznicy bolesnej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
  • Rozpoznanie zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowane nadciśnienie
• Niemożność połknięcia leku
• Znana nadwrażliwość na składniki lub substancje pomocnicze niraparybu lub neratynibu
• Znany lub podejrzewany stan lub niedrożność złego wchłaniania Uwaga: Stosowanie suplementów enzymów trzustkowych jest dozwolone w celu kontrolowania złego wchłaniania

• Niemożność zmiany leków w następujący sposób:

  • Leki zobojętniające sok żołądkowy (np. węglan wapnia): należy podać co najmniej 3 godziny po podaniu neratynibu
  • Antagoniści receptora H2: dawkę należy przyjąć co najmniej 2 godziny po lub 10 godzin przed podaniem neratynibu

• Planowane trwające leczenie innymi lekami, które mogą potencjalnie wchodzić w niepożądane interakcje z jednym z leków objętych badanym leczeniem:

  • Inhibitory pompy protonowej (PPI). Należy przerwać stosowanie na 10 dni przed rozpoczęciem badanej terapii.
  • Substraty glikoproteiny P (P-gp) wysokiego ryzyka (np. digoksyna, dabigatran).
  • Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 i (lub) Silne lub umiarkowane induktory CYP3A4. Przykłady klinicznych inhibitorów i klinicznych induktorów metabolizmu zależnego od P450 oraz klasyfikacja silnych, umiarkowanych i słabych interakcji są dostępne na stronie internetowej FDA: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
  • Jeśli takie leki były stosowane, pacjenci musieli odstawić te leki ≥ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Ciąża lub karmienie piersią
• Stan medyczny, psychologiczny lub społeczny, który w opinii badacza może zwiększać ryzyko pacjenta lub ograniczać przestrzeganie przez pacjenta wymagań badania