Cemiplimab ou Cemiplimab e Fianlimab Após Radioterapia Estereotáxica Corporal no Carcinoma de Células Renais de Células Claras (LAG-BOOST)

Critérios de Inclusão:

• O doente deve ter idade ≥ 18 anos.
• O doente deve ter diagnóstico de carcinoma de células renais de células claras (ccRCC) comprovado por biópsia/patologia (histológica ou citologicamente) antes da randomização.
• O doente deve ter pelo menos 1 e não mais de 5 lesões metastáticas mensuráveis pelo RECIST v1.1, com imagens obtidas dentro de 45 dias antes da randomização.
• Doentes com metástase cerebral não tratada medindo <2cm de diâmetro (requer-se doença mensurável intracraniana RANO-BM) e com sintomas neurológicos mínimos. Doentes com metástase cerebral tratada são elegíveis para o ensaio desde que tenham tido três ou menos metástases cerebrais sem sinais de progressão da doença na RM pós-tratamento do cérebro de acordo com as diretrizes RANO para Metástases Cerebrais (RANO-BM).
• O doente deve ter documentação de um oncologista de radioterapia confirmando que todos os locais (metástases e tumor primário, se presente) são passíveis de terapia de radiação corporal estereotáxica (SBRT).
• Doentes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial para interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio.
• Doentes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a Classificação Funcional da Associação de Nova Iorque. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor.
• Todos os doentes com potencial de engravidar devem ter um teste sérico dentro de 14 dias antes da randomização para excluir gravidez.
• O doente deve ter capacidade para compreender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado escrito.
• O doente deve ter um Estado de Performance do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) 0-2.
• Os doentes devem ter função orgânica e da medula óssea adequada de acordo com o protocolo.
• Doentes infetados pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetetável dentro de 6 meses da randomização são elegíveis para este ensaio. Teste para VIH não é necessário para entrada no estudo.
• Para doentes com história de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetetável em terapia supressora, se indicado. Se não houver história prévia, teste para VHB não é necessário para entrada no estudo.
• Para doentes com infeção por VHC que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem uma carga viral de VHC indetetável. Se não houver história prévia, teste para VHC não é necessário para entrada no estudo.
• Doentes com radioterapia prévia a locais mas sem evidência de progressão serão permitidos, no entanto estes locais tratados com RT não serão tratados no estudo. Doentes que tiveram nefrectomia prévia podem ser incluídos no estudo, doentes com metastasectomia prévia também são elegíveis para o estudo.

Critérios de Exclusão:

• Doentes com metástase cerebral não tratada >2cm, défices neurológicos significativos e não passível de ressecção cirúrgica.
• Doente com variante histológica de carcinoma de células renais.
• Doente com metástase a invadir trato gastrointestinal (como esófago, estômago, intestinos, cólon, reto).
• Doentes com mais de 2 lesões metastáticas hepáticas, ou lesões hepáticas resultando em icterícia obstrutiva.
• Doente que tenha recebido qualquer terapia sistémica combinatória prévia para RCC metastático (incluindo inibidores de checkpoint imunitário, inibidores de tirosina quinase ou combinações).
• Doentes que receberam qualquer inibidor de checkpoint ou terapias imunes (ex. vacina ou outro agente de imuno-oncologia) nos últimos 12 meses. Doentes que foram previamente tratados para RCC não metastático com pembrolizumab adjuvante podem ser incluídos se passaram mais de 12 meses desde a última dose e não tiveram progressão radiográfica dentro de 12 meses da última dose de pembrolizumab.
• Doentes com doença autoimune ativa requerendo terapia contínua incluindo tratamento sistémico com corticosteroides (> 10 mg diários equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores diariamente. Esteroides inalados e doses de reposição adrenal de esteroides > 10 mg equivalentes de prednisona diários são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Doentes com não mais de 1 terapia sistémica prévia para doença metastática.
• Doentes com tuberculose ativa de acordo com o protocolo.
• Doentes com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PAS] > 190mmHg ou pressão arterial diastólica [PAD] > 110mmHg).
• Doentes requerendo cirurgia maior dentro de 30 dias antes da randomização.
• Doentes com qualquer ferida, úlcera ou fratura óssea séria (requerendo internamento hospitalar ou reabilitação de longo prazo) não cicatrizada dentro de 30 dias antes da randomização.
• Doentes com quaisquer eventos trombóticos arteriais (enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST [STEMI], enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST [NSTEMI], acidente cerebrovascular [AVC], etc.) dentro de 180 dias antes da randomização.
• Doentes com comprometimento hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C).
• Doentes com embolia pulmonar (EP) não tratada ou trombose venosa profunda (TVP) não são permitidos.
• Doentes com arritmia cardíaca instável dentro de 180 dias antes da randomização.
• Doentes com história de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, abcesso intra-abdominal, obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica dentro de 180 dias antes da randomização.
• Doentes com história de ou doença inflamatória intestinal ativa.
• Doentes com história de doença do tecido conjuntivo ou outra doença na qual a radioterapia é contraindicada.
• Doente grávida ou a amamentar devido ao potencial dano para um feto não nascido e possível risco de eventos adversos em bebés amamentados com os regimes de tratamento utilizados.
• Os doentes não devem esperar conceber ou gerar filhos e devem usar método(s) aceites e eficazes de contraceção ou abster-se de relações sexuais pela duração da sua participação no estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento do protocolo.
• Doentes com história de miocardite.
• Doentes com troponina T (TnT) ou troponina I (TnI) > 2x o limite superior normal (LSN) institucional na linha de base de acordo com o protocolo.
• Doentes com história ou evidência atual de infeção local ou sistémica significativa (grau CTCAE ≥2) (ex., celulite, pneumonia, septicemia) requerendo tratamento antibiótico sistémico dentro de 2 semanas antes da primeira dose da medicação do ensaio.
• Doentes com infeção ativa requerendo terapia.
• Doentes com evidência atual ou recente (dentro de 2 anos) de uma doença autoimune que requer tratamento sistémico com agentes imunossupressores. Seguem-se não excludentes: vitiligo, asma infantil que resolveu, hipotiroidismo residual que requer apenas reposição hormonal, psoríase não requerendo tratamento sistémico.
• Doentes com infeção não controlada por VIH, VHB ou VHC; ou diagnóstico de imunodeficiência que esteja relacionada com, ou resulte em infeção crónica de acordo com o protocolo.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes.
• Doentes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias do início planeado da medicação do estudo de acordo com o protocolo.
• Mulheres férteis após a menarca até se tornarem pós-menopáusicas ou mulheres com potencial de engravidar (WOCBP*), a menos que permanentemente estéreis devem ter um teste sérico (beta-hCG) negativo no rastreio de acordo com o protocolo.
• Mulheres grávidas ou a amamentar.