Cemiplimab oder Cemiplimab und Fianlimab nach stereotaktischer Körperbestrahlung bei klarzelligem Nierenzellkarzinom (LAG-BOOST)

Einschlusskriterien:

• Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
• Patient muss vor der Randomisierung eine bioptisch/pathologisch (histologisch oder zytologisch) gesicherte Diagnose eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) haben.
• Patient muss mindestens 1 und nicht mehr als 5 metastatische Läsionen haben, die nach RECIST v1.1 messbar sind, mit Bildgebung innerhalb von 45 Tagen vor der Randomisierung.
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen mit einem Durchmesser von <2 cm (intrakranielle RANO-BM messbare Erkrankung erforderlich) und mit minimalen neurologischen Symptomen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind für die Studie geeignet, solange sie drei oder weniger Hirnmetastasen hatten ohne Anzeichen eines Krankheitsprogresses im MRT des Gehirns nach der Behandlung gemäß den RANO für Hirnmetastasen (RANO-BM) Richtlinien.
• Patient muss eine Dokumentation eines Strahlentherapeuten haben, die bestätigt, dass alle Stellen (Metastasen und Primärtumor, falls vorhanden) für eine stereotaktische Körperstrahlentherapie (SBRT) geeignet sind.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen Krebserkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Untersuchungsregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Substanzen sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten der Klasse 2B oder besser sein.
• Alle Patienten mit Kinderwunschpotential müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung einen Serumtest haben, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Patient muss die Fähigkeit haben, zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einwilligungsformular zu unterschreiben.
• Patient muss einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0-2 haben.
• Patienten müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion gemäß Protokoll haben.
• Mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung sind für diese Studie geeignet. Ein HIV-Test ist für die Studienteilnahme nicht erforderlich.
• Für Patienten mit einer Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter suppressiver Therapie nicht nachweisbar sein, falls indiziert. Wenn keine Vorgeschichte vorliegt, ist ein HBV-Test für die Studienteilnahme nicht erforderlich.
• Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben. Wenn keine Vorgeschichte vorliegt, ist ein HCV-Test für die Studienteilnahme nicht erforderlich.
• Patienten mit vorheriger Bestrahlung von Stellen, aber ohne Anzeichen eines Fortschreitens, werden zugelassen, jedoch werden diese RT-behandelten Stellen in der Studie nicht behandelt. Patienten, die eine vorherige Nephrektomie hatten, können in die Studie eingeschlossen werden, Patienten mit vorheriger Metastasektomie sind ebenfalls für die Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen >2 cm, signifikanten neurologischen Defiziten und nicht geeignet für chirurgische Resektion.
• Patient mit varianter Histologie des Nierenzellkarzinoms.
• Patient mit Metastasen, die den Gastrointestinaltrakt infiltrieren (wie Speiseröhre, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Rektum).
• Patienten mit mehr als 2 Lebermetastasen oder Leberläsionen, die zu einem obstruktiven Ikterus führen.
• Patient, der eine vorherige kombinierte systemische Therapie für metastasiertes Nierenzellkarzinom erhalten hat (einschließlich Immun-Checkpoint-Inhibitoren, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Kombinationen).
• Patienten, die in den letzten 12 Monaten einen Checkpoint-Inhibitor oder Immuntherapien (d.h. Impfstoff oder andere immunonkologische Wirkstoffe) erhalten haben. Patienten, die zuvor für nicht-metastasiertes Nierenzellkarzinom mit adjuvanten Pembrolizumab behandelt wurden, können eingeschlossen werden, wenn seit der letzten Dosis mehr als 12 Monate vergangen sind und sie innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis von Pembrolizumab keinen radiologischen Progress hatten.
• Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die eine laufende Therapie erfordert, einschließlich systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg tägliche Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten täglich. Inhalative Steroide und Nebennierenersatz-Steroid-Dosen > 10 mg tägliche Prednison-Äquivalente sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung erlaubt.
• Patienten mit nicht mehr als 1 vorheriger systemischer Therapie für metastasierte Erkrankung.
• Patienten mit aktiver Tuberkulose gemäß Protokoll.
• Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck [BP] > 190 mmHg oder diastolischer BP > 110 mmHg).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung eine größere Operation benötigen.
• Patienten mit ernsthaften (stationären Aufenthalt oder Langzeit-Reha erfordernden) nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
• Patienten mit arteriellen thrombotischen Ereignissen (ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt [STEMI], Nicht-STEMI [NSTEMI], zerebrovaskulärer Unfall [CVA], etc.) innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).
• Patienten mit unbehandelter Lungenembolie (PE) oder tiefer Venenthrombose (DVT) sind nicht erlaubt.
• Patienten mit instabiler Herzrhythmusstörung innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Patienten mit Vorgeschichte von abdominaler Fistel, gastrointestinaler Perforation, intraabdominalem Abszess, Darmobstruktion oder Magenausgangsstenose innerhalb von 180 Tagen vor der Randomisierung.
• Patienten mit Vorgeschichte von oder aktiver entzündlicher Darmerkrankung.
• Patienten mit Vorgeschichte von Bindegewebserkrankungen oder anderen Erkrankungen, bei denen Strahlentherapie kontraindiziert ist.
• Schwangere oder stillende Patientinnen aufgrund des potenziellen Schadens für einen ungeborenen Fötus und des möglichen Risikos für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen mit den verwendeten Behandlungsregimen.
• Patienten dürfen keine Kinder zeugen oder erwarten und sollten akzeptierte und wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden oder durch Enthalten von Geschlechtsverkehr für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokarditis.
• Patienten mit Troponin T (TnT) oder Troponin I (TnI) > 2x der institutionellen oberen Normgrenze (ULN) gemäß Protokoll bei Baseline.
• Patienten mit Vorgeschichte oder aktuellen Anzeichen einer signifikanten (CTCAE Grad ≥2) lokalen oder systemischen Infektion (z.B. Zellulitis, Lungenentzündung, Sepsis), die eine systemische Antibiotikabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation erfordert.
• Patienten mit aktiver Infektion, die eine Therapie erfordert.
• Patienten mit laufenden oder recenten (innerhalb von 2 Jahren) Anzeichen einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln erforderte. Folgendes ist nicht ausschließend: Vitiligo, in der Kindheit aufgetretenes Asthma, das sich aufgelöst hat, residuale Schilddrüsenunterfunktion, die nur Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert.
• Patienten mit unkontrollierter Infektion mit HIV, HBV oder HCV; oder Diagnose einer Immunschwäche, die mit chronischer Infektion zusammenhängt oder dazu führt gemäß Protokoll.
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Start der Studienmedikation einen Lebendimpfstoff erhalten haben gemäß Protokoll.
• Frauen, die nach der Menarche bis zur Postmenopause fruchtbar sind oder Frauen mit Kinderwunschpotential (WOCBP*), sofern nicht permanent steril, müssen ein negatives Serum (Beta-hCG) beim Screening gemäß Protokoll haben.
• Schwangere oder stillende Frauen.