Механизм дисфункции ДК при хронической HBV-инфекции (HepatoDC)

В настоящее время терапия хронического гепатита В (HBV) ограничивается пегилированным интерфероном альфа (Peg-IFNα) и аналогами нуклеоз(т)идов (NUC), отдельно или в комбинации. Несмотря на то, что они могут снижать уровень виремии (циркулирующая вирусная нагрузка), потеря HBs-антигена (HBsAg), свидетельствующая о функциональной элиминации вируса, достигается менее чем в 10% случаев.

Отсутствие лечебного лечения для устранения инфекции оправдывает необходимость определения новых мишеней и разработки новых терапевтических стратегий с иммунотерапевтическим компонентом.

Хроническая инфекция ВГВ связана со стойким и вирусно-индуцированным иммунодефицитом. Иммунологический контроль инфекции, по-видимому, необходим для функциональной элиминации вируса. Восстановление соответствующих иммунных реакций против вируса может оказаться многообещающей терапевтической стратегией. Однако механизмы, с помощью которых HBV модулирует иммунную функцию, до сих пор плохо изучены.

Дендритные клетки (ДК) играют важную роль в иммунитете. Они играют центральную роль в индукции и регуляции иммунных реакций. Кроме того, они играют особенно важную роль в индукции и направленности противовирусного иммунитета благодаря своим уникальным свойствам на границе между врожденным и приобретенным иммунными ответами. При некоторых хронических вирусных инфекциях ДК оказываются дефектными. Иммунные реакции, индуцированные на ранних стадиях инфекции, по-видимому, являются решающим фактором прогрессирования инфекции до разрешения или хронизации.

Задача исследователей — лучше понять механизм выхода вируса из-под иммунного контроля, в частности, определить механизмы, с помощью которых вирус модулирует функции ДК, имеющие решающее значение для последующей направленности противовирусных иммунных ответов, определить молекулярные механизмы этого ингибирования. и их влияние на функции противовирусных эффекторов, чтобы предложить новые иммунотерапевтические подходы, которые ставят под угрозу хронический характер инфекции и лечат инфекцию постоянно и окончательно.

Наконец, исследователи показали функциональные нарушения плазмоцитоидных ДК (пДК) у больных хроническим гепатитом В, связанные с отсутствием цитотоксической активности NK-клеток. Подрыв pDCs у пациентов с HBV может быть связан с антигенами IP-10 и HBsAg и HBeAg или другими вирусными компонентами (инфекционными частицами или циркулирующим HBcAg). Кроме того, HBV был способен ингибировать выработку IFNα pDC здоровых людей в ответ на агонисты TLR9 благодаря наличию в его геноме ингибирующих последовательностей CpG. Этот механизм позволил бы вирусу активно избегать врожденного иммунного ответа, вызванного пДК. Недавно исследователи обнаружили изменение экспрессии лектиновых рецепторов С-типа (CLR) на pDCs пациентов с HBV по сравнению со здоровыми донорами, а также фенотипическую и функциональную модуляцию в 3 основных подтипах DC (mDCs BDCA1 +, pDCs BDCA2 + и mDCs BDCA3+) на фоне хронической HBV-инфекции. Эти основные подрывные действия DCs, критически важных клеток для последующей ориентации противовирусных иммунных ответов, подтверждают гипотезу о том, что HBV может отклонять иммунитет, воздействуя на эти клетки.

В этом клиническом испытании исследователи хотели бы продолжить свои исследования, чтобы лучше понять функциональные нарушения ДК при хронической инфекции ВГВ, определив, способен ли вирус связываться с CLR ДК, чтобы модулировать их функции, и определив роль вирусные компоненты и молекулярные механизмы модуляции ДК вирусом гепатита В. Этот проект должен обеспечить лучшее понимание механизмов направленности иммунного ответа на HBV и иммунологического контроля инфекции и, таким образом, предложить новые иммунотерапевтические стратегии, основанные на восстановлении функций DC путем высвобождения индуцированных вирусом торможений, компрометирующих хронизацию инфекции.