Сунитиниб малат при лечении молодых пациентов с рецидивирующей, рефрактерной или прогрессирующей злокачественной глиомой или эпендимомой

Критерии включения:

• У пациентов должна быть диагностирована эпендимома или глиома высокой степени злокачественности (класс III/IV по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]):

  • Слой A: рецидивирующая/прогрессирующая/рефрактерная злокачественная глиома (например, анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома [включая гигантоклеточные типы и глиосаркомы], анапластическая олигодендроглиома, анапластическая олигоастроцитома или анапластическая ганглиоглиома) в головном мозге с заболеванием спинного мозга или без него.
  • Слой B: рецидивирующая/прогрессирующая/рефрактерная эпендимома (включая варианты эпендимомы) в головном мозге с заболеванием спинного мозга или без него
  • Пациенты с диффузной внутренней глиомой моста не подходят.
• Требуется гистологический диагноз либо при первоначальном проявлении, либо во время рецидива.
• Пациенты должны иметь рентгенологически подтвержденное измеримое заболевание головного мозга, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в 2 плоскостях.

• Для документирования степени остаточной опухоли необходимо получить следующее:

  • Все пациенты должны пройти МРТ головного мозга с гадолинием и без него и магнитно-резонансную томографию (МРТ) позвоночника (при наличии клинических показаний) с гадолинием и без него в течение 2 недель до включения в исследование.
  • Пациенты с признаками нового кровоизлияния в центральную нервную систему (ЦНС) размером более точечного и/или более 3 очагов точечного кровоизлияния на исходном МРТ, полученном в течение 14 дней до включения в исследование, не имеют права.

• Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2 (используйте Karnofsky для пациентов старше 16 лет и Lansky для пациентов ≤ 16 лет)

  • Неврологический дефицит у пациентов должен быть относительно стабильным в течение как минимум 1 недели до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
• Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитов [эритроцитарной массы])

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 70 мл/мин ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • 0,4 мг/дл (от 1 месяца до < 6 месяцев)
  • 0,5 мг/дл (от 6 месяцев до < 1 года)
  • 0,6 мг/дл (от 1 до < 2 лет)
  • 0,8 мг/дл (от 2 до < 6 лет)
  • 1,0 мг/дл (от 6 до < 10 лет)
  • 1,2 мг/дл (от 10 до < 13 лет)
  • 1,5 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (от 13 до < 16 лет)
  • 1,7 мг/дл (мужчины) или 1,4 мг/дл (женщины) (возраст ≥ 16 лет)
• Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT/AST) и сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT/ALT) ≤ 2,5 раза выше ВГН
• Фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме ИЛИ фракция выброса ≥ 50% по радионуклидной ангиограмме
• Скорректированный интервал QT < 450 мс (мужчины) или < 470 мс (женщины)
• Протромбиновое время (ПВ) / международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 раза выше ВГН
• Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН

• Пациенты не должны иметь в анамнезе сердечных заболеваний, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая артериальная гипертензия в течение 12 месяцев до включения в исследование; неконтролируемая артериальная гипертензия определяется следующим образом:

    • Пациенты в возрасте ≤ 17 лет: систолическое и диастолическое артериальное давление выше 95-го процентиля в зависимости от возраста и роста, которое не контролируется одним антигипертензивным препаратом.
    • Пациенты в возрасте > 17 лет: систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст., которое не контролируется одним антигипертензивным препаратом.
  • Продолжающиеся сердечные аритмии ≥ 2 степени или фибрилляция предсердий любой степени
  • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда

• Пациенты с судорожным расстройством могут быть включены в исследование, если они принимают нефермент-индуцирующие противосудорожные препараты и хорошо контролируются.

  • Обычно используемые неэнзим-индуцирующие противосудорожные препараты включают: габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, вальпроевую кислоту и зонисамид.
• У пациентов не должно быть инсульта или транзиторной химической атаки в течение 12 месяцев до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть легочной эмболии или других серьезных тромбоэмболических осложнений в течение 12 месяцев до включения в исследование.
• Пациенты не должны иметь кровоизлияния ≥ 3 степени в течение 4 недель до включения в исследование.
• У пациентов не должно быть ни одного из следующих диагнозов в течение 6 месяцев до включения в исследование: язвенная болезнь, воспалительное заболевание кишечника или дивертикулит.
• Пациенты с диагнозом абдоминальная фистула, перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения в исследование не подходят.
• Пациенты с неконтролируемой инфекцией не имеют права
• Пациенты с гипотиреозом, который плохо контролируется лекарствами в течение как минимум 2 недель до включения в исследование, не имеют права.
• Пациенты, имеющие в анамнезе генетические и/или врожденные пороки сердца, не подходят.
• Пациенты, у которых в анамнезе были аллергические реакции на соединения, сходные с сунитинибом по химическому или биологическому составу, не допускаются.
• Пациенты с любым другим заболеванием, которое может привести к неспособности проглотить капсулы/разбрызгивания или абсорбировать пероральный сунитиниб, вводимый через желудочный зонд, не подходят.
• Пациенты с площадью поверхности тела < 0,55 м ^ 2 или > 2,18 м ^ 2 не подходят.
• Женщины-пациенты, которые беременны, не имеют права
• Кормящие женщины не имеют права, если они не согласились не кормить грудью своих младенцев.
• Женщины-пациенты детородного возраста не имеют права, если отрицательный результат теста на беременность не был получен в течение последних 4 недель.
• Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом не имеют права, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании.
• Отсутствие одновременного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), клопидогреля, варфарина, гепарина, низкомолекулярного гепарина, дипиридамола или терапии аспирином > 81 мг/сут.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии (ЛТ) до включения в это исследование.
• Не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель до включения в это исследование (6 недель, если до нитромочевины)
• Не менее 7 дней после завершения терапии биологическим препаратом; для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие в течение более 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят
• После предшествующей терапии, включающей моноклональное антитело, должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.

• Должно пройти не менее 24 недель, если предыдущая полнопольная RT

  • ≥ 2 недель должно пройти, если предыдущая локальная паллиативная ЛТ (малый порт) или ЛТ с ограниченным полем зрения

  • ≥ 3 месяцев должно пройти с момента предыдущей трансплантации стволовых клеток (SCT) или спасения с помощью облучения всего тела (TBI)

    • Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина».
• Пациенты, получающие дексаметазон, должны находиться на стабильной или снижающейся дозе в течение как минимум 7 дней до включения в исследование.
• Пациенты не должны получать мощные ингибиторы и/или индукторы цитохрома P450-3A4 (CY3A4) в течение 7 дней до включения в исследование и мощные индукторы в течение 12 дней до включения в исследование и во время исследования.
• С момента завершения терапии гемопоэтическим фактором роста должно пройти не менее 7 дней.

• Пациенты, ранее получавшие сунитиниб или получавшие другую терапию, нацеленную на VEGF, PDGFR или KIT, не подходят.

  • Пациенты, получавшие бевацизумаб в рамках предшествующей терапии, могут быть включены в исследование.
• Пациенты не должны получать более 2 предшествующих режимов химиотерапии и/или ЛТ; например, 1 начальный курс химиотерапии и/или ЛТ (учитывается как 1 курс лечения), а при рецидиве может быть проведен 1 курс химиотерапии и/или ЛТ (учитывается как 1 курс лечения)
• Пациенты, ранее получавшие терапию с известным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, антрациклиновая терапия или предшествующая ЛТ, включающая облучение сердца и/или краниоспинальное облучение), не подходят.
• Пациенты, получающие продолжающееся лечение терапевтическими дозами (т. е. терапевтическими уровнями МНО) производных кумарина или пероральных антивитаминов К, не подходят.
• Пациенты, получающие антиретровирусную терапию по поводу болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), не имеют права.
• Пациенты, которые начинают терапию по протоколу исследования фазы II до включения в исследование, считаются непригодными.
• Никакая другая одновременная химиотерапия, исследуемые агенты или иммуномодулирующие агенты
• Нет одновременного RT