Sunitinib malato nel trattamento di pazienti più giovani con glioma o ependimoma maligno ricorrente, refrattario o progressivo

Criterio di inclusione:

• Ai pazienti deve essere diagnosticato un ependimoma o un glioma di alto grado (grado III/IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]):

  • Strato A: glioma maligno ricorrente/progressivo/refrattario (cioè astrocitoma anaplastico, glioblastoma multiforme [compresi i tipi a cellule giganti e gliosarcoma], oligodendroglioma anaplastico, oligoastrocitoma anaplastico o ganglioglioma anaplastico) all'interno del cervello con o senza malattia del midollo spinale
  • Strato B: ependimoma ricorrente/progressivo/refrattario (comprese varianti di ependimoma) all'interno del cervello con o senza malattia del midollo spinale
  • I pazienti con glioma pontino intrinseco diffuso non sono ammissibili
• È richiesta una diagnosi istologica dalla presentazione iniziale o al momento della recidiva
• I pazienti devono avere una malattia misurabile radiograficamente documentata nel cervello, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata su almeno 2 piani

• Per documentare il grado di tumore residuo, è necessario ottenere quanto segue:

  • Tutti i pazienti devono sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale con e senza gadolinio e una risonanza magnetica per immagini (MRI) della colonna vertebrale, se clinicamente indicata, con e senza gadolinio, eseguita entro 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio
  • I pazienti con evidenza di nuova emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) di dimensioni superiori a quelle puntate e/o più di 3 focolai di emorragia puntata alla risonanza magnetica basale ottenuta entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio non sono ammissibili

• Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2 (utilizzare Karnofsky per i pazienti di età > 16 anni e Lansky per i pazienti di età ≤ 16 anni)

  • I deficit neurologici nei pazienti devono essere stati relativamente stabili per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento nello studio; i pazienti che non possono camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione
• Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000/μL
• Conta piastrinica ≥ 75.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come non ricevere trasfusioni di piastrine entro il periodo di 7 giorni prima dell'arruolamento)
• Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (può ricevere trasfusioni di globuli rossi [RBC])

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) ≥ 70 mL/min OPPURE creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

  • 0,4 mg/dL (da 1 mese a < 6 mesi di età)
  • 0,5 mg/dL (da 6 mesi a < 1 anno di età)
  • 0,6 mg/dL (da 1 a < 2 anni di età)
  • 0,8 mg/dL (da 2 a < 6 anni di età)
  • 1,0 mg/dL (da 6 a < 10 anni di età)
  • 1,2 mg/dL (da 10 a < 13 anni di età)
  • 1,5 mg/dL (maschi) o 1,4 mg/dL (femmine) (da 13 a < 16 anni di età)
  • 1,7 mg/dL (maschi) o 1,4 mg/dL (femmine) (≥ 16 anni di età)
• Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT/AST) e transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT/ALT) ≤ 2,5 volte ULN
• Frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma OPPURE frazione di eiezione ≥ 50% mediante angiogramma con radionuclidi
• Intervallo QT corretto < 450 msec (maschi) o < 470 msec (femmine)
• Tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN
• Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 volte ULN

• I pazienti non devono avere una storia di malattie cardiache incluse, ma non limitate a:

  • Ipertensione incontrollata entro 12 mesi prima dell'arruolamento; l'ipertensione incontrollata è definita come segue:

    • Pazienti di età ≤ 17 anni: pressione arteriosa sistolica e diastolica superiore al 95° percentile in base all'età e all'altezza che non è controllata da un farmaco antipertensivo
    • Pazienti di età > 17 anni: pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mm Hg non controllata da un farmaco antipertensivo
  • Aritmie cardiache in corso ≥ grado 2 o fibrillazione atriale di qualsiasi grado
  • Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica o infarto del miocardio

• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti non induttori enzimatici e ben controllati

  • Gli anticonvulsivanti non induttori enzimatici comunemente usati includono: gabapentin, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina, topiramato, acido valproico e zonisamide
• I pazienti non devono aver avuto un incidente cerebrovascolare o un attacco chimico transitorio nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
• I pazienti non devono aver avuto un'embolia polmonare o altri eventi tromboembolici significativi nei 12 mesi precedenti l'arruolamento
• I pazienti non devono aver avuto un'emorragia di grado ≥ 3 entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• I pazienti non devono aver avuto nessuna delle seguenti diagnosi nei 6 mesi precedenti l'arruolamento: ulcera peptica, malattia infiammatoria intestinale o diverticolite
• I pazienti con diagnosi di fistola addominale, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima dell'arruolamento non sono idonei
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti con ipotiroidismo che non è stato ben controllato dai farmaci per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio non sono ammissibili
• Non sono ammissibili i pazienti che hanno una storia personale di anomalie cardiache genetiche e/o congenite
• I pazienti che hanno una storia di reazioni allergiche a composti di composizione chimica o biologica simile a sunitinib non sono idonei
• I pazienti che hanno qualsiasi altra condizione che potrebbe comportare l'incapacità di deglutire capsule/sprinkler o assorbire sunitinib orale somministrato attraverso un tubo gastrico non sono idonei
• I pazienti con superficie corporea < 0,55 m^2 o > 2,18 m^2 non sono idonei
• Le pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza non sono idonee
• Le femmine che allattano non sono idonee a meno che non abbiano accettato di non allattare i loro bambini
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non sono idonee a meno che non sia stato ottenuto un risultato negativo del test di gravidanza nelle ultime 4 settimane
• I pazienti sessualmente attivi con potenziale riproduttivo non sono ammissibili a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata della loro partecipazione allo studio
• Nessun uso concomitante di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), clopidogrel, warfarin, eparina, eparina a basso peso molecolare, dipiridamolo o terapia con aspirina > 81 mg/die
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie (RT) prima di entrare in questo studio
• Non deve aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'ingresso in questo studio (6 settimane se precedente nitrosourea)
• Almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico; per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
• Devono essere trascorse almeno 3 emivite dalla precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale

• Devono essere trascorse almeno 24 settimane se prima della RT a campo intero

  • Devono essere trascorse ≥ 2 settimane se precedente RT palliativa locale (piccolo porto) o RT a campo limitato

  • Devono essere trascorsi ≥ 3 mesi dal precedente trapianto di cellule staminali (SCT) o salvataggio con irradiazione totale del corpo (TBI)

    • Nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva
• I pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento
• I pazienti non devono aver ricevuto potenti inibitori e/o induttori del citocromo P450-3A4 (CY3A4) nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio e potenti induttori nei 12 giorni precedenti l'arruolamento nello studio e durante lo studio
• Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita ematopoietico

• I pazienti che hanno ricevuto in precedenza sunitinib o che hanno ricevuto altre terapie mirate a VEGF, PDGFR o KIT non sono idonei

  • I pazienti che hanno ricevuto bevacizumab come parte della loro precedente terapia possono iscriversi allo studio
• I pazienti non devono aver ricevuto più di 2 precedenti regimi di chemioterapia e/o RT; ad esempio, 1 ciclo di trattamento iniziale di chemioterapia e/o RT (conta come 1 ciclo di trattamento) e alla ricaduta potrebbe aver ricevuto 1 ciclo di trattamento di chemioterapia e/o RT (conta come 1 ciclo di trattamento)
• I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con rischio noto di complicanze cardiovascolari (ad esempio, terapia con antracicline o precedente RT che includeva il cuore e/o la radiazione craniospinale) non sono ammissibili
• I pazienti che ricevono un trattamento in corso con dosi terapeutiche (cioè livelli di INR terapeutici) di derivati ​​cumarinici o agenti orali anti-vitamina K non sono ammissibili
• I pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale per la malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) non sono idonei
• I pazienti che hanno iniziato la terapia del protocollo in uno studio di fase II prima dell'arruolamento nello studio sono considerati non idonei
• Nessun'altra chemioterapia concomitante, agenti sperimentali o agenti immunomodulanti
• Nessun RT simultaneo