Рандомизированное открытое клиническое исследование таргетной терапии палбоциклибом для лечения метастатического рака молочной железы (PATINA)

Критерии включения (предварительный отбор)

1. Подписанная форма информированного согласия на предварительный скрининг, полученная до проведения каких-либо конкретных оценок и процедур исследования
2. Возраст ≥18 лет (или в соответствии с национальными рекомендациями)
3. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы, который является метастатическим или не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью. Гистологическая документация метастатического/рецидивирующего рака молочной железы не требуется, если имеются однозначные доказательства рецидива рака молочной железы.
4. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный HER2+ и положительный рецептор гормонов (ER+ и/или PR+), метастатический рак молочной железы. Измерения ER, PR и HER2 должны выполняться в соответствии с институциональными рекомендациями в одобренных CLIA условиях в США или в сертифицированных лабораториях для регионов за пределами США. Пороговые значения для положительного/отрицательного окрашивания должны соответствовать действующим рекомендациям ASCO/CAP (Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов).
5. Пациенты должны согласиться предоставить репрезентативный блок опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) (предпочтительно) из первичной молочной железы или метастатического очага (архивный) ИЛИ не менее 15 свежесрезанных неокрашенных слайдов из такого блока вместе с отчетом о патологии, документирующим HER2-позитивность и позитивность по гормональным рецепторам.

6. Пациенты должны быть готовы предоставить репрезентативный образец опухоли, полученный из недавно проведенной биопсии метастатического заболевания, если это клинически возможно. Это рекомендуемая, но необязательная ткань.

   Критерии включения (рандомизационный скрининг)

7. Подписанная основная форма информированного согласия, полученная до проведения каких-либо конкретных оценок и процедур исследования
8. Возраст ≥ 18 лет (или в соответствии с национальными рекомендациями)
9. Статус производительности ECOG 0-1
10. Пациенты должны быть в состоянии и готовы глотать и удерживать пероральные препараты без условий, препятствующих кишечной абсорбции.
11. Тест на беременность в сыворотке или моче должен быть отрицательным в течение 7 дней после рандомизации у женщин детородного возраста. Тестирование на беременность не требуется проводить у пациенток, которые до рандомизации считались находящимися в постменопаузе, как это определено местной практикой, или которые перенесли двустороннюю овариэктомию, тотальную гистерэктомию или двустороннюю перевязку маточных труб. Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола, рандомизированные для участия в исследовании, должны использовать адекватные средства контрацепции в течение всего периода лечения по протоколу, который составляет 6 месяцев после последнего лечения палбоциклибом, если они находятся в группе А, и в течение 7 месяцев после последнего лечения трастузумабом, если они находятся в любой из групп. A или Arm B Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная форма (т.е. воздержание, (женская) мужская стерилизация ИЛИ две эффективные формы (например, негормональные ВМС и презерватив/окклюзионный колпачок со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).
12. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей индукционной схемы химиотерапии на основе анти-HER2 до NCI CTCAE версии 4.0, степень ≤1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для пациента по усмотрению исследователя) 12 недель между последней дозой химиотерапии- разрешена антиHER2-терапия и рандомизация. Эндокринную терапию можно было начать до рандомизации исследования.

13. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования

    Особенности предшествующего лечения

14. Пациенты могут получать или не получать нео/адъювантную терапию, но у них должен быть безрецидивный период от завершения анти-HER2-терапии до постановки диагноза метастазирования ≥6 месяцев.
15. Пациенты должны были пройти приемлемую стандартную химиотерапию, содержащую индукционную терапию на основе анти-HER2, для лечения метастатического рака молочной железы до включения в исследование. В этом исследовании химиотерапия ограничена таксаном или винорелбином (только для схемы на основе трастузумаба). Ожидается, что подходящие пациенты пройдут 6 циклов химиотерапии, содержащей анти-HER2-терапию. Минимум 4 цикла лечения допустимо для пациентов, испытывающих значительную токсичность, связанную с лечением, при условии, что у них нет признаков прогрессирования заболевания (т. CR, PR или SD). Максимальное количество циклов — 8. Пациенты могут быть рандомизированы сразу после завершения индукционной терапии, или для тех, кто уже завершил индукционную терапию, допускается перерыв в 12 недель между последней инфузией/дозой индукционной терапии и посещением C1D1. Пациенты имеют право на участие, если у них нет признаков прогрессирования заболевания по данным местной оценки (т. CR, PR или SD).

16. Пациенты с историей или наличием бессимптомных метастазов в ЦНС имеют право на участие, при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

    • Присутствует заболевание вне ЦНС.
    • Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением индукционной терапии и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Отсутствие необходимости в противосудорожных препаратах для симптоматического контроля
    • Минимум 3 недели между завершением лучевой терапии ЦНС и 1-м циклом, 1-й день и выздоровление от значительной (степени ≥ 3) острой токсичности без постоянной потребности в кортикостероидах

    Исходные особенности функций организма

17. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
18. Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
19. Гемоглобин ≥ 10 г/дл
20. Общий билирубин сыворотки ≤ ВГН; или общий билирубин ≤ 3,0 × ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера.
21. Аспартатаминотрансфераза (АСТ или SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ или SGPT) ≤ 3 × ВГН учреждения (≤ 5 × ВГН, если присутствуют метастазы в печени).
22. Креатинин сыворотки ниже верхней границы нормы (ВГН) установленного нормального диапазона или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке выше установленной ВГН.
23. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% на исходном уровне по данным ЭХО или МУГА

Критерии исключения (рандомизация)

1. Одновременная терапия с другими исследовательскими продуктами.
2. Предшествующая терапия любым ингибитором CDK 4/6.
3. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых подобен палбоциклибу.
4. Пациенты, получающие любые лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A, в течение 7 дней после рандомизации (см. раздел 8.6.3 для списка сильных ингибиторов или индукторов изоферментов CYP3A).
5. Неконтролируемое текущее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, диабет или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Способность соответствовать требованиям исследования должна оцениваться каждым исследователем во время скрининга для участия в исследовании.
6. Беременные женщины или женщины детородного возраста без отрицательного результата теста на беременность (сыворотка или моча) в течение 7 дней до рандомизации, независимо от используемого метода контрацепции, исключаются из этого исследования, поскольку влияние палбоциклиба на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание должно быть прекращено до включения в исследование.
7. Пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, т. е. ВИЧ-положительные, не подходят из-за возможного фармакокинетического взаимодействия или усиления иммуносупрессии при приеме палбоциклиба.
8. Интервал QTc > 480 мс, синдром Бругада или известная история удлинения интервала QTc или пируэтная тахикардия.
9. Пациенты с клинически значимым заболеванием печени в анамнезе, включая вирусный или другой известный гепатит, текущее злоупотребление алкоголем или цирроз печени