Randomisierte, offene klinische Studie der zielgerichteten Therapie, Palbociclib, zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs (PATINA)

Einschlusskriterien (vorläufiges Screening)

1. Unterschriebene Einverständniserklärung für das vorläufige Screening, die vor studienspezifischen Bewertungen und Verfahren eingeholt wurde
2. Alter ≥18 Jahre (oder gemäß nationaler Richtlinien)
3. Die Patientinnen müssen einen histologisch bestätigten invasiven Brustkrebs haben, der metastasiert oder für eine Resektion oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht nicht geeignet ist. Eine histologische Dokumentation eines metastasierten/rezidivierenden Brustkrebses ist nicht erforderlich, wenn eindeutige Hinweise auf ein Wiederauftreten des Brustkrebses vorliegen.
4. Patienten müssen histologisch bestätigten HER2+ und Hormonrezeptor-positiven (ER+ und/oder PR+), metastasierenden Brustkrebs haben. ER-, PR- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen Richtlinien in einer CLIA-zugelassenen Umgebung in den USA oder in zertifizierten Labors für Regionen außerhalb der USA durchgeführt werden. Cut-off-Werte für positive/negative Färbungen sollten den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) entsprechen.
5. Die Patientinnen müssen zustimmen, einen repräsentativen, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblock (bevorzugt) aus der primären Brust oder der metastatischen Stelle (Archiv) ODER mindestens 15 frisch geschnittene, ungefärbte Schnitte von einem solchen Block zusammen mit einem pathologischen Bericht zur Dokumentation bereitzustellen HER2-Positivität und Hormonrezeptor-Positivität.

6. Die Patienten sollten bereit sein, eine repräsentative Tumorprobe bereitzustellen, die von einer kürzlich biopsierten metastasierten Erkrankung stammt, sofern dies klinisch möglich ist. Dies ist ein empfohlenes, aber optionales Gewebe.

   Einschlusskriterien (Randomisierungsscreening)

7. Unterschriebene Haupteinverständniserklärung, die vor studienspezifischen Bewertungen und Verfahren eingeholt wurde
8. Alter ≥ 18 Jahre (oder gemäß nationaler Richtlinien)
9. ECOG-Leistungsstatus 0-1
10. Die Patienten müssen in der Lage und willens sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten, ohne dass dies die enterale Resorption beeinträchtigen würde.
11. Der Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest muss bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung negativ sein. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Patientinnen, die vor der Randomisierung als postmenopausal beurteilt werden, wie von der lokalen Praxis festgelegt, oder die sich einer bilateralen Ovarektomie, totalen Hysterektomie oder bilateralen Tubenligatur unterzogen haben. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten, die in die Studie randomisiert wurden, müssen für die Dauer der Protokollbehandlung, die 6 Monate nach der letzten Behandlung mit Palbociclib ist, wenn sie in Arm A sind, und für 7 Monate nach der letzten Behandlung mit Trastuzumab, wenn sie in einem der beiden Arme sind, eine angemessene Verhütung anwenden A oder Arm B Eine angemessene Verhütung ist definiert als eine hochwirksame Form (d.h. Abstinenz, (weibliche) männliche Sterilisation ODER zwei wirksame Formen (z.B. nicht-hormonelle Spirale und Kondom / Verschlusskappe mit spermizidem Schaum / Gel / Folie / Creme / Zäpfchen).
12. Abklingen aller akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Induktion einer Anti-HER2-basierten Chemotherapie gemäß NCI CTCAE Version 4.0 Grad ≤1 (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden) 12 Wochen zwischen der letzten Dosis der Chemotherapie- Anti-HER2-Therapie und Randomisierung sind erlaubt. Die endokrine Therapie könnte vor der Randomisierung der Studie beginnen.

13. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten

    Besonderheiten der vorherigen Behandlung

14. Die Patientinnen können eine neo/adjuvante Therapie erhalten haben oder nicht, müssen aber ein krankheitsfreies Intervall vom Abschluss der Anti-HER2-Therapie bis zur Metastasierungsdiagnose von ≥ 6 Monaten haben.
15. Die Patientinnen müssen vor der Aufnahme in die Studie eine akzeptable Standard-Chemotherapie erhalten haben, die eine Anti-HER2-basierte Induktionstherapie zur Behandlung von metastasierendem Brustkrebs enthält. Für diese Studie ist die Chemotherapie auf ein Taxan oder Vinorelbin beschränkt (nur für Trastuzumab-basiertes Regime). Es wird erwartet, dass berechtigte Patientinnen 6 Zyklen einer Chemotherapie mit Anti-HER2-Therapie abgeschlossen haben. Ein Minimum von 4 Behandlungszyklen ist akzeptabel für Patienten, bei denen eine signifikante Toxizität im Zusammenhang mit der Behandlung auftritt, solange sie keine Anzeichen einer Krankheitsprogression haben (d. h. CR, PR oder SD). Die maximale Anzahl von Zyklen beträgt 8. Patienten können unmittelbar nach Abschluss ihrer Induktionstherapie randomisiert werden, oder für diejenigen, die die Induktion bereits abgeschlossen haben, ist eine Pause von 12 Wochen zwischen ihrer letzten Infusion/Dosis der Induktionstherapie und dem C1D1-Besuch zulässig. Patienten sind förderfähig, sofern sie keine Hinweise auf eine Krankheitsprogression durch lokale Beurteilung haben (d. h. CR, PR oder SD).

16. Patienten mit einer Vorgeschichte oder dem Vorhandensein asymptomatischer ZNS-Metastasen sind geeignet, sofern sie alle der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
    • Kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen dem Abschluss der Induktionstherapie und der radiologischen Screening-Studie
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Keine Antikonvulsiva zur symptomatischen Kontrolle erforderlich
    • Mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der ZNS-Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1 und Genesung von einer signifikanten (Grad ≥ 3) akuten Toxizität ohne anhaltenden Kortikosteroidbedarf

    Grundlegende Körperfunktionsmerkmale

17. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
18. Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
19. Hämoglobin ≥ 10 g/dl
20. Gesamtserumbilirubin ≤ ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN mit direktem Bilirubin im Normbereich bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
21. Aspartat-Aminotransferase (AST oder SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT oder SGPT) ≤ 3 × ULN der Institution (≤ 5 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind).
22. Serumkreatinin unter der oberen Normgrenze (ULN) des institutionellen Normalbereichs oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Serum-Kreatininspiegeln über dem institutionellen ULN.
23. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt entweder durch ECHO oder MUGA

Ausschlusskriterien (Randomisierung)

1. Gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfprodukten.
2. Vorherige Therapie mit einem beliebigen CDK 4/6-Inhibitor.
3. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Palbociclib zurückzuführen sind.
4. Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach der Randomisierung Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind (Liste der starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen siehe Abschnitt 8.6.3).
5. Unkontrollierte aktuelle Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Diabetes oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme beurteilt werden.
6. Schwangere Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung, unabhängig von der verwendeten Verhütungsmethode, sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung von Palbociclib auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Das Stillen muss vor Studieneintritt abgebrochen werden.
7. Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie, d. h. solche, die HIV-positiv sind, kommen aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen oder einer erhöhten Immunsuppression durch Palbociclib nicht in Frage.
8. QTc-Intervall > 480 ms, Brugada-Syndrom oder bekannte QTc-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Torsade de Pointes.
9. Patienten mit klinisch signifikanter Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer bekannter Hepatitis, aktuellem Alkoholmissbrauch oder Zirrhose