Étude clinique randomisée, ouverte, de la thérapie ciblée, le palbociclib, pour traiter le cancer du sein métastatique (PATINA)

Critères d'inclusion (sélection préliminaire)

1. Formulaire de consentement éclairé de dépistage préliminaire signé et obtenu avant toute évaluation et procédure spécifiques à l'étude
2. Âge ≥ 18 ans (ou selon les directives nationales)
3. Les patientes doivent avoir un cancer du sein invasif histologiquement confirmé, métastatique ou ne pouvant pas être réséqué ou radiothérapique à visée curative. La documentation histologique du cancer du sein métastatique/récidivant n'est pas requise s'il existe des preuves sans équivoque de récidive du cancer du sein.
4. Les patientes doivent avoir un cancer du sein métastatique HER2+ et positif aux récepteurs hormonaux (ER+ et/ou PR+) confirmé histologiquement. Les mesures ER, PR et HER2 doivent être effectuées conformément aux directives institutionnelles, dans un environnement agréé CLIA aux États-Unis ou dans des laboratoires certifiés pour les régions non américaines. Les valeurs seuils pour la coloration positive/négative doivent être conformes aux directives actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
5. Les patientes doivent accepter de fournir un bloc représentatif de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (de préférence) du site primaire du sein ou métastatique (archive) OU au moins 15 lames non colorées fraîchement coupées d'un tel bloc, ainsi qu'un rapport de pathologie documentant Positivité HER2 et positivité des récepteurs hormonaux.

6. Les patients doivent être disposés à fournir un échantillon de tumeur représentatif obtenu à partir d'une maladie métastatique récemment biopsiée si cela est cliniquement faisable. Ceci est recommandé mais facultatif.

   Critères d'inclusion (dépistage aléatoire)

7. Formulaire principal de consentement éclairé signé obtenu avant toute évaluation et procédure spécifiques à l'étude
8. Âge ≥ 18 ans (ou selon les directives nationales)
9. Statut de performance ECOG 0-1
10. Les patients doivent être capables et désireux d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale sans condition susceptible d'interférer avec l'absorption entérique.
11. Le test de grossesse sérique ou urinaire doit être négatif dans les 7 jours suivant la randomisation chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les patientes jugées ménopausées avant la randomisation, tel que déterminé par la pratique locale, ou qui ont subi une ovariectomie bilatérale, une hystérectomie totale ou une ligature tubaire bilatérale. Les femmes en âge de procréer et les patients masculins randomisés dans l'étude doivent utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole de traitement qui est de 6 mois après le dernier traitement par palbociclib s'ils sont dans le bras A et pendant 7 mois après le dernier traitement par trastuzumab si dans l'un ou l'autre bras A ou bras B Une contraception adéquate est définie comme une forme très efficace (c.-à-d. abstinence, (fe)stérilisation masculine OU deux formes efficaces (par ex. stérilet non hormonal et préservatif/capuchon occlusif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide).
12. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un régime de chimiothérapie d'induction antérieur à base d'anti-HER2 selon la version 4.0 du NCI CTCAE Grade ≤1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur) 12 semaines entre la dernière dose de chimiothérapie - la thérapie anti-HER2 et la randomisation sont autorisées. L'hormonothérapie pourrait commencer avant la randomisation de l'étude.

13. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude

    Spécificités du traitement antérieur

14. Les patients peuvent ou non avoir reçu un traitement néo/adjuvant, mais doivent avoir un intervalle sans maladie entre la fin du traitement anti-HER2 et le diagnostic métastatique ≥ 6 mois.
15. Les patientes doivent avoir reçu une chimiothérapie standard acceptable contenant un traitement d'induction à base d'anti-HER2 pour le traitement du cancer du sein métastatique avant l'inscription à l'étude. Pour cette étude, la chimiothérapie est limitée à un taxane ou à la vinorelbine (uniquement pour le schéma à base de trastuzumab). Les patientes éligibles doivent avoir terminé 6 cycles de chimiothérapie contenant un traitement anti-HER2. Un minimum de 4 cycles de traitement est acceptable pour les patients présentant une toxicité significative associée au traitement tant qu'ils ne présentent aucun signe de progression de la maladie (c.-à-d. CR, PR ou SD). Le nombre maximum de cycles est de 8. Les patients peuvent randomiser immédiatement après la fin de leur traitement d'induction, ou pour ceux qui ont déjà terminé l'induction, un intervalle de 12 semaines entre leur dernière perfusion/dose de traitement d'induction et la visite C1D1 est autorisé. Les patients sont éligibles à condition qu'ils ne présentent aucune preuve de progression de la maladie par une évaluation locale (c'est-à-dire CR, PR ou SD).

16. Les patients ayant des antécédents ou la présence de métastases asymptomatiques du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

    • La maladie en dehors du SNC est présente.
    • Aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement d'induction et l'étude radiographique de dépistage
    • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière
    • Ne nécessitant pas d'anticonvulsivants pour le contrôle symptomatique
    • Minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie du SNC et le cycle 1, jour 1, et le rétablissement d'une toxicité aiguë importante (grade ≥ 3) sans besoin continu de corticostéroïdes

    Spécificités de la fonction corporelle de base

17. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3
18. Plaquettes ≥ 100 000/mm3
19. Hémoglobine ≥ 10g/dL
20. Bilirubine sérique totale ≤ LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 × LSN avec bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert documenté.
21. Aspartate aminotransférase (AST ou SGOT) et alanine aminotransférase (ALT ou SGPT) ≤ 3 × LSN institutionnelle (≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes).
22. Créatinine sérique inférieure à la limite supérieure de la normale (LSN) de la plage normale de l'établissement ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les patients dont les taux de créatinine sérique sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
23. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, tel que déterminé par ECHO ou MUGA

Critères d'exclusion (randomisation)

1. Thérapie concomitante avec d'autres produits expérimentaux.
2. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de CDK 4/6.
3. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib.
4. Patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes CYP3A dans les 7 jours suivant la randomisation (voir la section 8.6.3 pour la liste des inhibiteurs ou inducteurs puissants des isoenzymes CYP3A).
5. Maladie actuelle non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un diabète ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude. La capacité à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque chercheur au moment de la sélection pour la participation à l'étude.
6. Les femmes enceintes ou les femmes en âge de procréer sans test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 7 jours précédant la randomisation, quelle que soit la méthode de contraception utilisée, sont exclues de cette étude car l'effet du palbociclib sur un fœtus en développement est inconnu. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée à l'étude.
7. Les patients sous thérapie antirétrovirale combinée, c'est-à-dire ceux qui sont séropositifs pour le VIH, ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques ou d'une immunosuppression accrue avec le palbociclib.
8. Intervalle QTc > 480 ms, syndrome de Brugada ou antécédents connus d'allongement de l'intervalle QTc ou de torsade de pointes.
9. Patients ayant des antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris une hépatite virale ou une autre hépatite connue, un abus d'alcool actuel ou une cirrhose