Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение ингибитора Bcl-2 BGB-11417 у участников со зрелыми В-клеточными злокачественными новообразованиями

28 февраля 2024 г. обновлено: BeiGene

Открытое исследование фазы 1a/1b с повышением и увеличением дозы ингибитора Bcl-2 BGB-11417 у пациентов со зрелыми В-клеточными злокачественными опухолями

Целью данного исследования является определение безопасности, переносимости; и определить максимально переносимую дозу (MTD) и рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D); и оценить безопасность и переносимость схемы нарастания доз и при RP2D монотерапии BGB-11417, а также при назначении в комбинации с занубрутинибом.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

537

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Австралия
    • New South Wales
      • Concord, New South Wales, Австралия, 2139
        • Рекрутинг
        • Concord Repatriation General Hospital
      • Orange, New South Wales, Австралия, 2800
        • Рекрутинг
        • Orange Health Service (Central West Cancer Care Centre)
    • Queensland
      • Benowa, Queensland, Австралия, 4217
        • Рекрутинг
        • Pindara Private Hospital
      • Tugun, Queensland, Австралия, 4224
        • Рекрутинг
        • John Flynn Private Hospital
    • South Australia
      • Adelaide, South Australia, Австралия, 5000
        • Рекрутинг
        • Royal Adelaide Hospital
      • Bedford PK, South Australia, Австралия, 5042
        • Рекрутинг
        • Flinders Medical Centre
    • Victoria
      • Box Hill, Victoria, Австралия, 3128
        • Рекрутинг
        • Box Hill Hospital
      • Clayton, Victoria, Австралия, 3168
        • Рекрутинг
        • Monash Health
      • Fitzroy, Victoria, Австралия, 3065
        • Рекрутинг
        • St Vincents Hospital Melbourne
      • Melbourne, Victoria, Австралия, 3000
        • Рекрутинг
        • Peter MacCallum Cancer Centre
      • Melbourne, Victoria, Австралия, 3004
        • Рекрутинг
        • The Alfred Hospital
    • Western Australia
      • Nedlands, Western Australia, Австралия, 6009
        • Рекрутинг
        • Linear Clinical Research
  • Германия
      • Dresden, Германия, 01307
        • Рекрутинг
        • Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
      • Ulm, Германия, 89081
        • Рекрутинг
        • Universitaetsklinikum Ulm, Innere Medizin Iii
  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08025
        • Рекрутинг
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
      • Barcelona, Испания, 8036
        • Рекрутинг
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Испания, 08035
        • Рекрутинг
        • Vall D Hebron Institute of Oncology Vhio
      • Barcelona, Испания, 08907
        • Рекрутинг
        • Ico H Duran I Reynals
      • Madrid, Испания, 28040
        • Рекрутинг
        • START Madrid Fundación Jiménez Díaz
      • Pamplona, Испания, 31008
        • Рекрутинг
        • Clinica Universidad de Navarra Pamplona
      • Salamanca, Испания, 37007
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario de Salamanca
      • Santander, Испания, 39008
        • Рекрутинг
        • Hospital Universitario Marques de Valdecilla
  • Италия
      • Milano, Италия, 20162
        • Рекрутинг
        • Azienda Socio Sanitaria Territoriale Grande Ospedale Metropolitano Niguarda
      • Milano, Италия, 20132
        • Рекрутинг
        • Ospedale San Raffaele
      • Ravenna, Италия, 48121
        • Рекрутинг
        • Azienda Unita Sanitaria Locale di Ravenna
      • Verona, Италия, 37134
        • Рекрутинг
        • Centroricerche Cliniche Di Verona Srl
  • Новая Зеландия
      • Auckland, Новая Зеландия, 1023
        • Рекрутинг
        • Auckland City Hospital
      • Takapuna, Новая Зеландия, 0622
        • Рекрутинг
        • North Shore Hospital
      • Wellington, Новая Зеландия, 6021
        • Рекрутинг
        • Wellington Regional Hospital (Ccdhb)
  • Соединенное Королевство
      • Oxford, Соединенное Королевство, OX42PG
        • Рекрутинг
        • Oxford University Hospitals Nhs Foundation Trust
  • Соединенные Штаты
    • California
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90095
        • Рекрутинг
        • UCLA Hematologyoncology
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
        • Рекрутинг
        • Northwestern University
    • Kansas
      • Kansas City, Kansas, Соединенные Штаты, 66160
        • Рекрутинг
        • University of Kansas Medical Center Research Institute
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02114
        • Рекрутинг
        • Massachusetts General Hospital
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
        • Рекрутинг
        • Mayo Clinic Rochester
    • Nebraska
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68198
        • Рекрутинг
        • University of Nebraska Medical Center
    • New Jersey
      • Hackensack, New Jersey, Соединенные Штаты, 07601
        • Рекрутинг
        • John Theurer Cancer Center Hackensack University Medical Center
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10032
        • Рекрутинг
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Рекрутинг
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Mskcc
    • Ohio
      • Columbus, Ohio, Соединенные Штаты, 43210
        • Рекрутинг
        • The James Cancer Hospital and Solove Research Institute At Ohio State University
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15232
        • Рекрутинг
        • Upmc Hillman Cancer Center(Univ of Pittsburgh)
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Рекрутинг
        • MD Anderson Cancer Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98109
        • Рекрутинг
        • Fred Hutchinson Cancer Research Center

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Ключевые критерии включения:

1.

Подтвержденный диагноз одного из следующих заболеваний:

Когорты НХЛ:

  1. МЗЛ я. R/R экстранодальный, селезеночный или узловой MZL, определяемый как заболевание, которое рецидивировало или было рефрактерным к как минимум одному предшествующему лечению ii. Активное заболевание, требующее лечения
  2. ФЛ я. R/R FL (Степень 1, 2 или 3a на основе классификации опухолей кроветворной и лимфоидной ткани ВОЗ 2008 г.) и определяемая как заболевание, которое рецидивировало или было рефрактерным к как минимум 1 предшествующей системной терапии.
  3. ДВКЛ я. R/R DLBCL (включая все подтипы DLBCL), определяемый как заболевание, которое рецидивировало после или было рефрактерным к как минимум двум предшествующим системным терапиям и либо прогрессировало после трансплантации аутологичных стволовых клеток, либо не являлось кандидатом на аутологичную трансплантацию стволовых клеток (из-за сопутствующих заболеваний или отсутствия -отзывчивость на спасительную химиотерапию)

  4. Трансформированная индолентная В-клеточная НХЛ i. Любая лимфома, соответствующая требованиям Части 1, трансформировавшаяся в более агрессивную лимфому. Пациенты с трансформацией ХЛЛ или СЛЛ (трансформация Рихтера) не имеют права на участие в Части 1.

    Когорты CLL/SLL:

  5. Диагноз ХЛЛ/ХЛЛ, соответствующий критериям Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL) i. Заболевание, характеризуемое как R/R-заболевание, определяемое как заболевание, которое рецидивировало или было рефрактерным к по крайней мере 2 предшествующим методам лечения ii. Требующее лечения, как определено в анамнезе

    Когорты MCL:

  6. MCL I по определению ВОЗ. R/R MCL определяется как заболевание с рецидивом или рефрактерным к как минимум 1 предшествующей системной терапии; II. Требующие лечения по мнению следователя

    Когорты ВМ:

  7. WM по определению ВОЗ (клинический и окончательный гистологический диагноз) i. Заболевание R/R, определяемое как заболевание, которое рецидивировало или было невосприимчивым к как минимум 1 предшествующей терапии; II. Соответствие как минимум 1 критерию для лечения в соответствии с критериями консенсусной группы Седьмого международного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема (Dimopoulos et al, 2014) 2.

Измеряемое заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ), определяемое как:

а. ХЛЛ: по крайней мере 1 лимфатический узел > 1,5 см в наибольшем диаметре, измеряемый в двух перпендикулярных направлениях, или клональные лимфоциты, измеренные с помощью проточной цитометрии b. DLBCL, FL, MZL, SLL: как минимум 1 лимфатический узел > 1,5 см в наибольшем диаметре ИЛИ 1 экстранодальное поражение > 1,0 см в наибольшем диаметре, измеряемое как минимум в 2 перпендикулярных измерениях. Для MZL изолированная спленомегалия считается измеримой для этого исследования.

3. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 4. Адекватная функция органов 5.

На адекватную функцию поджелудочной железы указывают:

  1. Амилаза сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  2. Липаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN

Ключевые критерии исключения:

  1. Известное поражение центральной нервной системы лимфомой/лейкемией
  2. Известное новообразование плазматических клеток, пролимфоцитарный лейкоз, синдром Рихтера в анамнезе или предполагаемый в настоящее время
  3. Предшествующая терапия ингибиторами В-клеточной лимфомы-2 (Bcl-2) в течение ≥ 2 месяцев или при прогрессировании

ПРИМЕЧАНИЕ. Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: BGB-11417 Когорты расширения монотерапии: Часть 2
Участники с Р/Р индолентной НХЛ, включая ФЛ, МЗЛ; агрессивная НХЛ, включая ДВККЛ, трансформированная НХЛ; ХЛЛ/СЛЛ с небольшой опухолевой массой или низким клиренсом креатина; CLL / SLL без высокой опухолевой нагрузки или низкого клиренса креатина будут получать перорально BGB-11417 в дозе RP2D для дальнейшего определения профиля безопасности.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Экспериментальный: BGB-11417 Определение дозы монотерапии: Часть 1
Участники с рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) неходжкинской лимфомой (НХЛ), включая фолликулярную лимфому (ФЛ), диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому (ДВККЛ), лимфому маргинальной зоны (МЗЛ) или трансформированную НХЛ, мантийно-клеточную лимфому (МКЛ) ; макроглобулинемия Вальденстрема (WM); и хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ) будут получать перорально BGB-11417 до тех пор, пока не будет определена максимально переносимая доза (МПД) (или максимальная восходящая доза (МАД)) и рекомендуемая доза фазы 2.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Экспериментальный: BGB-11417 + Комбинированная терапия Занубрутиниб Определение дозы: Часть 3
Участники с Р/Р индолентной НХЛ, включая ФЛ, МЗЛ; агрессивная НХЛ, включая ДВККЛ, трансформированная НХЛ; Р/Р МКЛ; R / R или нелеченные (TN) CLL / SLL будут получать перорально BGB-11417 до тех пор, пока не будет определен RP2D в комбинации с занубрутинибом.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Лекарство: Занубрутиниб
320 мг в день в виде двух капсул по 80 мг два раза в день (160 мг два раза в день) или четырех капсул по 80 мг один раз в день (320 мг один раз в день)
Другие имена:
  • БГБ-3111
Экспериментальный: Расширение дозы комбинированной терапии BGB-11417 + Занубрутиниб: Часть 4
Участники с Р/Р индолентной НХЛ, включая ФЛ, МЗЛ; агрессивная НХЛ, включая ДВККЛ, трансформированная НХЛ; Р/Р МКЛ; R / R или нелеченные (TN) CLL / SLL будут получать перорально BGB-11417 в дозе RP2D для дальнейшего определения профиля безопасности в сочетании с занубрутинибом.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Лекарство: Занубрутиниб
320 мг в день в виде двух капсул по 80 мг два раза в день (160 мг два раза в день) или четырех капсул по 80 мг один раз в день (320 мг один раз в день)
Другие имена:
  • БГБ-3111
Экспериментальный: : Комбинированная терапия BGB-11417 + Занубрутиниб Повышение дозы: Часть 5
Участники с ранее не получавшим лечения CLL/SLL будут получать перорально BGB-11417 до тех пор, пока не будет определен RP2D в комбинации с обинутузумабом без занубрутиниба и с ним.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Лекарство: Занубрутиниб
320 мг в день в виде двух капсул по 80 мг два раза в день (160 мг два раза в день) или четырех капсул по 80 мг один раз в день (320 мг один раз в день)
Другие имена:
  • БГБ-3111
Экспериментальный: Расширение дозы комбинированной терапии BGB-11417 + Занубрутиниб: Часть 6
Участники с ранее не получавшим лечение ХЛЛ/СЛЛ получат перорально BGB-11417 в дозе RP2D для дальнейшего определения профиля безопасности в комбинации с обинутузумабом без занубрутиниба и с ним.
Лекарство: БГБ-11417
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, вводят один раз в день в дозе, указанной в группе лечения.
Другие имена:
  • Сонротоклакс
Лекарство: Занубрутиниб
320 мг в день в виде двух капсул по 80 мг два раза в день (160 мг два раза в день) или четырех капсул по 80 мг один раз в день (320 мг один раз в день)
Другие имена:
  • БГБ-3111
Лекарство: обинутузумаб
Вводится в виде внутривенной инфузии, вводимой согласно этикетке.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Количество участников, у которых возникли нежелательные явления, возникшие во время лечения (TEAE)
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
Количество участников, перенесших серьезные нежелательные явления (СНЯ)
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
Количество участников, у которых возникли нежелательные явления (НЯ), приведшие к прекращению приема BGB-11417
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
Часть 1, Часть 3: Максимально переносимая доза (МПД)
Временное ограничение: С 1-го дня по 21-й день целевая доза исследуемого препарата, в среднем за 18 мес.
С 1-го дня по 21-й день целевая доза исследуемого препарата, в среднем за 18 мес.
Часть 1, Часть 3: Максимальный RP2D BGB-11417
Временное ограничение: День 1 до последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
День 1 до последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
Часть 1, Часть 3: Количество участников, переживших синдром лизиса опухоли (TLS)
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от времени 0 до последней измеряемой концентрации (AUC0-last) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до бесконечности (AUC0-∞) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Время, необходимое для выведения из организма половины введенной начальной дозы (T1/2) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Видимый зазор (CL/F) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Видимый объем распределения (Vz/F) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Зона устойчивого состояния под кривой концентрация-время 0 — последний день (AUCLast, ss) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 3, часть 4: Площадь устойчивого состояния под кривой зависимости концентрации от времени от 0 до последнего дня (AUCLast, ss) занубрутиниба
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме в устойчивом состоянии (Cmax, ss) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 3, часть 4: Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме в равновесном состоянии (Cmax, ss) занубрутиниба
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Минимальная наблюдаемая концентрация в плазме стационарного состояния (Ctrough, SS) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 3, часть 4: Минимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Ctrough, SS) занубрутиниба в стационарном состоянии
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Время устойчивого состояния до максимальной концентрации в плазме (Tmax, сс) BGB-11417
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 3, часть 4: Время устойчивого состояния до максимальной концентрации в плазме (Tmax, ss) занубрутиниба
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 2: AUC BGB-11417, вводимого после приема пищи с высоким содержанием жира/калорий (HF-Fed)
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 2: Cmax BGB-11417, вводимого после приема пищи с высоким содержанием жира/калорий (HF-Fed)
Временное ограничение: Предварительно до 12 часов после приема
Предварительно до 12 часов после приема
Часть 2, Часть 4, Часть 6: Общая частота ответов (ЧОО) по оценке исследователя
Временное ограничение: До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев
ORR определяется как доля участников, подтвердивших полный ответ Полный ответ (CR) или частичный ответ (PR)
До 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, в среднем 18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

BeiGene

Следователи

  • Директор по исследованиям: David Simpson, BeiGene

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

24 марта 2020 г.

Первичное завершение (Оцененный)

30 августа 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

30 августа 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

18 февраля 2020 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

18 февраля 2020 г.

Первый опубликованный (Действительный)

20 февраля 2020 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

29 февраля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

28 февраля 2024 г.

Последняя проверка

1 февраля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • BGB-11417-101
  • CTR20231287 (Идентификатор реестра: ChinaDrugTrials)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Зрелые В-клеточные злокачественные новообразования

  • Medical College of Wisconsin
    University of Wisconsin, Madison; Amgen
    Рекрутинг
    Блинатумомаб после TCR Alpha Beta/CD19-истощенной HCT
    В-клеточный острый лимфобластный лейкоз | B-клеточный острый лимфобластный лейкоз у детей | B-Cell ВСЕ, Детство
    Соединенные Штаты

Клинические исследования БГБ-11417

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Sri Lanka

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться