Многоцентровое открытое исследование фазы 2 препарата Наб-Сиролимус в комбинации с летрозолом при прогрессирующем или рецидивирующем эндометриоидном раке эндометрия

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь клинически подтвержденную прогрессирующую или рецидивирующую эндометриоидную карциному эндометрия. Гистологическая документация рецидива предлагается, но не требуется.
2. Все пациенты должны иметь 1 или более измеримых целевых поражений на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ или магнитно-резонансной томографии [МРТ], если КТ противопоказаны) в соответствии с определением RECIST версии 1.1.
3. У пациентов должен быть метастатический или местно-распространенный ЭЭК, когда хирургическая резекция невозможна или может привести к тяжелым осложнениям.

4. История предшествующего лечения:

   1. Адъювантная терапия — лечение химиотерапией, гормональной терапией, ингибиторами контрольных точек и/или другой терапией разрешено, если адъювантная терапия закончилась через ≥6 месяцев с момента включения.
   2. Рецидивирующие/распространенные/метастатические состояния - разрешено лечение 0-1 предшествующими схемами химиотерапии (пациенты могут быть наивными к химиотерапии); химиотерапия должна быть завершена за ≥3 месяцев до включения в исследование. Пациентам разрешается пройти адъювантную химиотерапию и не более 1 линии химиотерапии при рецидивирующих/распространенных/метастатических заболеваниях.
   3. Лечение, не основанное на химиотерапии (например, ингибиторы контрольных точек, гормональная терапия и/или низкомолекулярные препараты), разрешено в любой момент, если терапия закончилась за ≥4 недель до включения в исследование.
   4. Пациенты, которые получали предыдущую терапию в условиях рецидивирующего/распространенного/метастатического заболевания, должны достичь полного или частичного ответа (по оценке исследователя) по крайней мере на 1 терапию.
5. Возраст: 18 лет и старше.
6. Пациент должен иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

7. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (если только это не связано с синдромом Жильбера, то ≤3 × ВГН)
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН, если это связано с метастазами в печени)
8. Адекватная функция почек: клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин по шкале Кокрофта-Голта.

9. Адекватные гематологические параметры:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​× 109/л (допускается поддержка фактора роста)
   2. Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (100 × 109/л) (разрешено переливание крови и/или поддержка факторов роста)
   3. Гемоглобин ≥8,0 г/дл (разрешено переливание и/или поддержка фактора роста)
10. Триглицериды сыворотки натощак должны быть ≤300 мг/дл; Холестерин сыворотки натощак должен быть меньше или равен 350 мг/дл.
11. Минимум 4 недели после любой серьезной операции, завершения лучевой терапии или завершения предшествующей системной противоопухолевой терапии, или не менее 5 периодов полувыведения, если предшествовавшая терапия представляла собой мономолекулярный терапевтический агент, и адекватное восстановление после острой токсичности любого предшествующая терапия, включая невропатию, до степени ≤1.

12. Небеременная и некормящая женщина:

    1. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективной контрацепции или воздержание без перерыва в течение 28 дней до начала приема сиролимуса до 3 месяцев после приема последней дозы наб-сиролимуса и иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]). ]) результат скрининга и согласие на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования и после окончания исследуемого лечения. Вторая форма контроля над рождаемостью требуется, даже если у нее была перевязка маточных труб.
    2. Половое воздержание считается высокоэффективным методом контрацепции только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов за 28 дней до начала приема исследуемого препарата в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Достоверность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента.
13. Пациент понимает и подписывает информированное согласие.
14. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, лабораторные анализы и другие процедуры исследования.

15. Пациенты с известной историей инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право, если:

    1. За 12 месяцев до включения в исследование не было выявлено случаев оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
    2. Пациент получал антиретровирусную терапию в течение ≥4 недель, а вирусная нагрузка ВИЧ составляла <400 копий/мл до включения в исследование.
    3. Схема антиретровирусной терапии не включает сильные ингибиторы или индукторы цитохрома (CYP) 3A4.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение ингибитором mTOR, включая набсиролимус.
2. Пациенты с известными инактивирующими изменениями TSC1 или TSC2 (на основе секвенирования ткани или жидкости следующего поколения [NGS]), если только исследование PRECISION 1 (NCT05103358) не было закрыто для регистрации.
3. Тяжелая (степень ≥3) продолжающаяся инфекция, требующая парентерального или перорального противоинфекционного лечения, продолжающаяся или завершенная ≤7 дней до включения в исследование.
4. Пациенты с первично рефрактерным заболеванием (т. е. те, у кого никогда не было полного или частичного ответа на предыдущую терапию) не допускаются к участию в исследовании.

5. Исключаются пациенты со следующими заболеваниями:

   1. Известные или предполагаемые метастазы в головной мозг.
   2. Тяжелое заболевание сердца, определяемое как нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда ≤6 месяцев до первого исследуемого лечения, серьезная неконтролируемая сердечная аритмия или любое другое клинически значимое сердечное заболевание.
   3. Тяжелое заболевание легких, определяемое как диффузионная способность монооксида углерода (DLCO), которая составляет ≤50% от нормального прогнозируемого значения и/или сатурация O2 ≤88% в состоянии покоя на комнатном воздухе (Примечание: спирометрия и тесты функции легких [PFTs] не необходимо выполнять, если нет клинических показаний).
   4. Незлокачественные медицинские заболевания, которые не поддаются контролю или контроль над которыми может быть поставлен под угрозу в результате лечения исследуемой терапией.
   5. Наличие в анамнезе злокачественных новообразований, отличных от того, которое лечится, за исключением случаев, когда у пациента отсутствует заболевание в течение более 5 лет после завершения терапии, проводимой с лечебной целью. Контролируемый немеланомный рак кожи, карцинома in situ шейки матки, случайный резецированный рак предстательной железы, некоторые гематологические злокачественные новообразования низкой степени злокачественности (например, хронический лимфоцитарный лейкоз [ХЛЛ], фолликулярная лимфома и т. д.) или другая адекватно леченная карцинома in situ могут быть приемлемыми. , после обсуждения с Medical Monitor.
   6. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.
   7. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких и/или пневмонитом или легочной гипертензией в анамнезе.
   8. Активная инфекция гепатита В и/или гепатита С и определяемая вирусная нагрузка, несмотря на противовирусную терапию
6. Обязательное применение сопутствующих препаратов с сильным взаимодействием CYP3A4 (индукция или ингибирование) должно быть прекращено (сильные ингибиторы включают кетоконазол, итраконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин; сильные индукторы включают рифампицин и рифабутин). Эти агенты должны быть прекращены до первой дозы наб-сиролимуса.