Um estudo aberto multicêntrico de Fase 2 de Nab-Sirolimus em combinação com letrozol em câncer de endométrio endometrioide avançado ou recorrente

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter carcinoma endometrial endometrióide avançado ou recorrente confirmado clinicamente. A documentação histológica da recorrência é sugerida, mas não obrigatória.
2. Todos os pacientes devem ter 1 ou mais lesões-alvo mensuráveis ​​no início do estudo por tomografia computadorizada (TC; ou ressonância magnética [MRI] se as tomografias forem contraindicadas), conforme definido pelo RECIST versão 1.1.
3. Os pacientes devem ter EEC metastático ou localmente avançado onde a ressecção cirúrgica não é uma opção ou provavelmente resultará em morbidade grave.

4. História de tratamento anterior:

   1. Cenário adjuvante - tratamento com quimioterapia, terapia hormonal, inibidores de checkpoint e/ou outra terapia é permitido desde que a terapia adjuvante termine ≥6 meses a partir da inscrição.
   2. Contexto recorrente/avançado/metastático - o tratamento com 0-1 esquemas de quimioterapia anteriores é permitido (os pacientes podem ser virgens de quimioterapia); a quimioterapia deve ter sido concluída ≥3 meses antes da inscrição. Os pacientes podem ter recebido quimioterapia adjuvante e não mais do que 1 linha de quimioterapia no cenário recorrente/avançado/metastático.
   3. O tratamento não baseado em quimioterapia (por exemplo, inibidores de checkpoint, terapia hormonal e/ou agentes de moléculas pequenas) é permitido a qualquer momento, desde que a terapia termine ≥4 semanas antes da inscrição.
   4. Os pacientes que receberam terapia anterior no cenário recorrente/avançado/metastático devem ter alcançado uma resposta completa ou parcial (avaliada pelo investigador) a pelo menos 1 terapia.
5. Idade: 18 anos ou mais.
6. O paciente deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

7. Função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) (a menos que devido à síndrome de Gilbert, então ≤3 × LSN)
   2. Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN se atribuível a metástases hepáticas)
8. Função renal adequada: depuração de creatinina (CrCL) ≥30 mL/min com base em Cockcroft-Gault

9. Parâmetros hematológicos adequados:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (suporte de fator de crescimento permitido)
   2. Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L) (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
   3. Hemoglobina ≥8,0 g/dL (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
10. triglicérides séricos em jejum devem ser ≤300 mg/dL; o colesterol sérico em jejum deve ser menor ou igual a 350 mg/dL.
11. Mínimo de 4 semanas desde qualquer grande cirurgia, conclusão de radiação ou conclusão de terapia anticancerígena sistêmica anterior, ou pelo menos 5 meias-vidas se a terapia anterior for um agente terapêutico de molécula pequena de agente único e adequadamente recuperado das toxicidades agudas de qualquer terapia anterior, incluindo neuropatia, para Grau ≤1.

12. Mulher não grávida e não amamentando:

    1. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção eficaz ou abstinência sem interrupção de 28 dias antes de iniciar nab-Sirolimus até 3 meses após a última dose de nab-Sirolimus e ter um teste de gravidez sérico negativo (beta gonadotrofina coriônica humana [β-hCG ]) resultado na triagem e concordar com o teste de gravidez em andamento durante o estudo e após o final do tratamento do estudo. Uma segunda forma de controle de natalidade é necessária mesmo que ela tenha feito uma laqueadura.
    2. A abstinência sexual é considerada um método contraceptivo altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais 28 dias antes do início da medicação do estudo ao longo de 3 meses após a última dose da medicação do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e usual do paciente.
13. O paciente compreende e assina o consentimento informado.
14. Vontade e capacidade de cumprir visitas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

15. Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) são elegíveis se:

    1. Não houve nenhuma infecção oportunista definidora da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) nos 12 meses anteriores à inscrição.
    2. O paciente está recebendo um regime de terapia antirretroviral por ≥4 semanas e a carga viral do HIV é <400 cópias/mL antes da inscrição.
    3. O regime de terapia antirretroviral não inclui inibidores ou indutores fortes do citocromo (CYP)3A4

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com um inibidor de mTOR, incluindo nab-sirolimus.
2. Pacientes com alterações conhecidas de inativação de TSC1 ou TSC2 (com base no sequenciamento de próxima geração de tecido ou líquido [NGS]), a menos que o estudo PRECISION 1 (NCT05103358) tenha sido fechado para inscrição.
3. Infecção contínua grave (Grau ≥3) que requer tratamento anti-infeccioso parenteral ou oral, em andamento ou concluída ≤7 dias antes da inscrição.
4. Pacientes com doença refratária primária (ou seja, aqueles que nunca atingiram uma resposta completa ou parcial à terapia anterior) não são permitidos no estudo.

5. Os pacientes com os seguintes são excluídos:

   1. Metástases cerebrais conhecidas ou suspeitas.
   2. Doença cardíaca grave definida como angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro tratamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa.
   3. Doença pulmonar grave definida como uma capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO) que é ≤50% do valor normal previsto e/ou uma saturação de O2 ≤88% em repouso em ar ambiente (Nota: espirometria e testes de função pulmonar [PFTs] não são deve ser realizada a menos que clinicamente indicado).
   4. Doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo.
   5. Uma história de malignidades diferentes daquela em tratamento, a menos que o paciente esteja livre de doença por mais de 5 anos após o término da terapia administrada com intenção curativa. Cânceres de pele não melanoma controlados, carcinoma in situ do colo do útero, câncer de próstata incidental ressecado, certas malignidades hematológicas de baixo grau (por exemplo, leucemia linfocítica crônica [CLL], linfoma folicular, etc.) , após discussão com o Monitor Médico.
   6. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg
   7. Pacientes com história de doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite ou hipertensão pulmonar.
   8. Infecção ativa por hepatite B e/ou hepatite C e carga viral detectável apesar da terapia antiviral
6. O uso concomitante de medicamentos com fortes interações CYP3A4 (indução ou inibição) deve ser descontinuado (inibidores fortes incluem cetoconazol, itraconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina; indutores fortes incluem rifampicina e rifabutina). Esses agentes devem ser descontinuados antes da primeira dose de nab-sirolimus.