A Nab-Sirolimus és Letrozole kombináció 2. fázisú, többközpontú, nyílt elrendezésű vizsgálata előrehaladott vagy visszatérő endometrioid endometriális rák esetén

Bevételi kritériumok:

1. A betegeknek klinikailag igazolt előrehaladott vagy visszatérő endometrioid méhnyálkahártya-karcinómával kell rendelkezniük. A kiújulás szövettani dokumentálása javasolt, de nem kötelező.
2. A RECIST 1.1-es verziójában meghatározottak szerint minden betegnek a kiinduláskor 1 vagy több mérhető céllézióval kell rendelkeznie számítógépes tomográfiával (CT; vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI], ha a CT-vizsgálatok ellenjavallt).
3. A betegeknek metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott EEC-vel kell rendelkezniük, ahol a műtéti reszekció nem választható, vagy valószínűleg súlyos morbiditást eredményez.

4. A kezelés korábbi története:

   1. Adjuváns kezelés – a kemoterápiával, hormonterápiával, ellenőrzőpont-gátlókkal és/vagy egyéb terápiával végzett kezelés addig megengedett, amíg az adjuváns terápia a beiratkozástól számított ≥6 hónappal véget ért.
   2. Ismétlődő/haladó/metasztatikus állapot - 0-1 korábbi kemoterápiás kezelés megengedett (a betegek naivák a kemoterápiában); a kemoterápiát ≥3 hónappal a beiratkozás előtt be kell fejezni. A betegek adjuváns kemoterápiát és legfeljebb 1 sor kemoterápiát kaphatnak visszatérő/haladó/metasztatikus környezetben.
   3. A nem kemoterápián alapuló kezelés (pl. ellenőrzőpont-gátlók, hormonterápia és/vagy kis molekulájú szerek) bármikor megengedett, mindaddig, amíg a terápia ≥4 héttel a beiratkozás előtt véget ért.
   4. Azoknak a betegeknek, akik visszatérő/haladó/metasztázisos környezetben korábban terápiát kaptak, teljes vagy részleges választ kell elérniük (a vizsgáló értékelése szerint) legalább 1 kezelésre.
5. Életkor: 18 év vagy idősebb.
6. A páciensnek 0 vagy 1 értékűnek kell lennie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszával.

7. Megfelelő májműködés:

   1. Összes bilirubin ≤1,5 ​​× normál felső határ (ULN) (kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt van, akkor ≤3 × ULN)
   2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN, ha májmetasztázisoknak tulajdonítható)
8. Megfelelő vesefunkció: kreatinin-clearance (CrCL) ≥30 ml/perc Cockcroft-Gault alapján

9. Megfelelő hematológiai paraméterek:

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,0 ​​× 109/L (növekedési faktor támogatása megengedett)
   2. Thrombocytaszám ≥100 000/mm3 (100 × 109/L) (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatás megengedett)
   3. Hemoglobin ≥8,0 g/dl (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatás megengedett)
10. Az éhgyomri szérum trigliceridnek ≤300 mg/dl-nek kell lennie; Az éhgyomri szérum koleszterinszintnek legfeljebb 350 mg/dl-nek kell lennie.
11. Legalább 4 hét minden nagyobb műtét, sugárkezelés vagy korábbi szisztémás rákellenes terápia befejezése óta, vagy legalább 5 felezési idő, ha az előző terápia egyetlen hatóanyagú kismolekulájú terápia, és megfelelően felépült bármely betegség akut toxicitásából. korábbi terápia, beleértve a neuropátiát is, ≤1 fokozatig.

12. Nem terhes és nem szoptató nő:

    1. A fogamzóképes korú nőknek bele kell egyezniük abba, hogy hatékony fogamzásgátlást vagy megszakítás nélküli absztinenciát alkalmaznak a nab-Sirolimus-kezelés megkezdése előtt 28 nappal az utolsó nab-szirolimusz adag beadását követő 3 hónapig, és negatív szérum terhességi tesztet (béta humán koriongonadotropin [β-hCG) kell végezniük. ]) eredménye a szűrés, és beleegyezik a folyamatos terhességi tesztbe a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés befejezése után. A fogamzásgátlás második formájára akkor is szükség van, ha petevezeték-lekötésen esett át.
    2. A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony fogamzásgátló módszernek, ha a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 nappal a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapon keresztül. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni.
13. A beteg megérti és aláírja a tájékozott beleegyezését.
14. Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb tanulmányi eljárások teljesítésére.

15. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés szerepel, jogosultak, ha:

    1. A beiratkozást megelőző 12 hónapban nem volt szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés.
    2. A beteg legalább 4 hete antiretrovirális terápiát kapott, és a HIV-vírus terhelése <400 kópia/ml a felvétel előtt.
    3. Az antiretrovirális terápia nem tartalmaz erős citokróm(CYP)3A4 inhibitorokat vagy induktorokat

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes kezelés mTOR-gátlóval, beleértve a nab-szirolimuszt.
2. Ismert inaktiváló TSC1- vagy TSC2-elváltozásokban szenvedő betegek (szöveti vagy folyadék következő generációs szekvenálása [NGS] alapján), kivéve, ha a PRECISION 1 vizsgálatot (NCT05103358) lezárták a felvétel előtt.
3. Súlyos (≥3 fokozatú) folyamatban lévő fertőzés, amely parenterális vagy orális fertőzésellenes kezelést igényel, akár folyamatban van, akár 7 nappal a beiratkozás előtt befejeződött.
4. Primer refrakter betegségben szenvedő betegek (azaz akik soha nem értek el teljes vagy részleges választ az előző terápiára) nem vehetnek részt a vizsgálatban.

5. A következőkben szenvedő betegek nem tartoznak ide:

   1. Ismert vagy feltételezett agyi metasztázisok.
   2. Súlyos szívbetegség, mint instabil angina pectoris, New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, szívizominfarktus ≤6 hónappal az első vizsgálati kezelés előtt, súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar vagy bármely más klinikailag jelentős szívbetegség.
   3. Súlyos tüdőbetegség, amelyet a normál becsült érték ≤50%-a és/vagy az O2-telítettség ≤88%-a a normál becsült érték ≤50%-aként definiált tüdőbetegségként határoznak meg nyugalomban szobalevegőn (Megjegyzés: a spirometriás és a tüdőfunkciós tesztek [PFT-k] nem szükséges elvégezni, kivéve ha klinikailag indokolt).
   4. Nem rosszindulatú orvosi betegségek, amelyek nem kontrollálhatók, vagy amelyek kontrollját veszélyeztetheti a vizsgálati terápiával végzett kezelés.
   5. A kezelés alatt állótól eltérő rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve, ha a beteg a gyógyító céllal alkalmazott terápia befejezését követően több mint 5 évig betegségmentes. Ellenőrzött nem melanómás bőrrákok, méhnyak in situ karcinóma, véletlenszerű prosztatarák eltávolítása, bizonyos alacsony fokú hematológiai rosszindulatú daganatok (pl. krónikus limfocitás leukémia [CLL], follikuláris limfóma stb.) vagy más megfelelően kezelt in situ karcinóma alkalmas lehet , az Orvosi Monitorral való megbeszélés után.
   6. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm
   7. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség és/vagy tüdőgyulladás vagy pulmonális hipertónia szerepel.
   8. Aktív hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzés és kimutatható vírusterhelés az antivirális terápia ellenére
6. Az erős CYP3A4 kölcsönhatást (indukciót vagy gátlást) mutató gyógyszerek egyidejű alkalmazását fel kell függeszteni (erős inhibitorok közé tartozik a ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin; erős induktorok közé tartozik a rifampin és a rifabutin). Ezeket a szereket a nab-szirolimusz első adagja előtt abba kell hagyni.