Фаза 1 применения CTX-8371 у пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. Возраст 18 лет и старше

2. Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местнораспространенного неоперабельного или метастатического заболевания, которое рецидивирует/рефрактерно к стандартной терапии или для которого недоступна эффективная стандартная терапия, включая

   1. Злокачественная меланома (ММ)

      • Пациенты, у которых прогрессирование заболевания наступило после приема как минимум 2 доз лечения PD-1/PD-L1. Регистрация на участие в исследовании (C1D1) должна произойти в течение 6 недель после приема последней дозы блокирующего антитела против PD-1/PD-L1.
      • Пациенты должны были пройти предварительное тестирование на мутации BRAF V600. Пациенты с активирующей мутацией BRAF V600 должны были предварительно получить терапию ингибитором BRAF/MEK.
      • Увеальная меланома и меланома слизистой оболочки исключены.

   2. Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC)

      • HNSCC полости рта, ротоглотки, гортаноглотки или гортани
      • Пациенты, у которых прогрессирование заболевания наступило после приема как минимум 2 доз лечения PD-1/PD-L1. Регистрация на участие в исследовании (C1D1) должна произойти в течение 6 недель после приема последней дозы блокирующего антитела против PD-1/PD-L1.
      • Пациенты должны были предварительно пройти химиотерапию на основе платины.

   3. Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ)

      • Пациенты, у которых прогрессирование заболевания наступило после приема как минимум 2 доз лечения PD-1/PD-L1. Регистрация на участие в исследовании (C1D1) должна произойти в течение 6 недель после приема последней дозы блокирующего антитела против PD-1/PD-L1.
      • Пациенты должны были предварительно пройти химиотерапию на основе платины.

   4. Тройной негативный рак молочной железы (TNBC)

      • Статус ER/PR и HER2 должен определяться рекомендациями ASCO/CAP (JCO Allison et al 2020).
      • Пациенты с раком с низким уровнем HER2 (IHC 1+ или FISH-негатив) исключаются.
      • Пациенты должны были ранее получать сацитузумаб говитекан и, если PD-L1 ≥10%, пембролизумаб CPS с химиотерапией.

   5. Классическая лимфома Ходжкина (ЛХ)

      • Пациенты должны были получить как минимум два предшествующих системных лечения, включая брентуксимаб ведотин (если это соответствует критериям) и предшествующий ингибитор PD-1.
      • Пациенты должны были иметь менее ПР (согласно критериям Лугано для лечения анти-PD-1).
3. Пациенты с НМРЛ, ММ, ТНРМЖ и HNSCC должны иметь измеримое заболевание согласно RECIST 1.1. Согласно критериям ответа Лугано (2014) у пациентов с ЛХ должно быть хотя бы одно измеримое поражение размером > 1,5 см для узлового заболевания и > 1,0 см для экстранодального ФДГ-зависимого заболевания. Участки опухоли, которые считаются поддающимися измерению, не должны подвергаться предварительному облучению.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
5. Адекватная функция костного мозга определяется абсолютным содержанием нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5×109/л, количеством тромбоцитов ≥ 100,0×109/л и гемоглобином ≥ 9,0 г/дл (с переливанием крови или без него).
6. Адекватная функция печени определяется как общий билирубин в сыворотке крови < 1,5 × ВГН, АСТ/АЛТ < 2,5 × ВГН (или < 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени).
7. Адекватная функция почек определяется как клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
8. Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны (или иметь моногамного партнера, который является хирургически стерильным), или находиться в постменопаузе не менее 2 лет, или обязуются использовать 2 приемлемые формы контроля над рождаемостью (определяемые как использование внутриматочной спирали (ВМС), барьерный метод). со спермицидами, презервативами, любой формой гормональных контрацептивов) или воздержание на время исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола должны быть стерильны (биологически или хирургически) или взять на себя обязательство использовать надежный метод контроля над рождаемостью (презервативы со спермицидами) на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
9. Пациентки женского пола, являющиеся женщинами детородного возраста (WOCBP), должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге в течение 7 дней после приема CTX-8371.
10. Последняя доза предыдущей терапии PD-1 или PD-L1 ≥ 28 дней, другая противораковая терапия > 21 дня (или 2 периода полураспада для белков, в зависимости от того, что дольше), лучевая терапия > 21 дня (во время CTX- 8371) или хирургическое вмешательство >21 дня до первой дозы CTX-8371.
11. Разрешение всей предшествующей токсичности противораковой терапии ≤ 2 степени
12. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
13. Подписанная и датированная институциональным наблюдательным советом (IRB)/независимым этическим комитетом (IEC) форма информированного согласия (ICF) перед выполнением каких-либо процедур скрининга, предусмотренных протоколом.

Критерий исключения:

1. Развилась клинически значимая нежелательная реакция на терапию PD-1 или PD-L1, включая нежелательные реакции иммунного характера, что привело к прекращению лечения.
2. Системная терапия иммунодепрессантами в течение 7 дней до начала лечения СТХ-8371. Разрешены местные, интраназальные, внутриглазные или ингаляционные кортикостероиды, а также их физиологическая заместительная терапия у пациентов с надпочечниковой недостаточностью.
3. Пациентка — беременная или кормящая женщина WOCBP.
4. Предыдущая трансплантация органов
5. Пациенты с признаками активной инфекции вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с положительным HBsAg и/или обнаруживаемой ДНК HBV имеют право на участие только в том случае, если они адекватно контролируются противовирусной терапией в соответствии с институциональными стандартами, а также соответствуют критериям отбора функции печени. В программу могут записаться пациенты с ВГС, демонстрирующие устойчивый вирусный ответ, или пациенты с иммунитетом к инфекции ВГВ.
6. Активное аутоиммунное заболевание или заболевания, требующие постоянного приема стероидов (т. е. > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или иммуносупрессивной терапии. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе могут иметь право на участие после обсуждения с медицинским наблюдателем.

7. Другое медицинское состояние, которое, по мнению исследователя и/или спонсора Medical Monitor, может помешать проведению и/или интерпретации текущего исследования, в том числе:

   1. Застойная сердечная недостаточность (> класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активная ишемическая болезнь сердца, невыявленная новая стенокардия в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в состоянии покоя) или клинически значимые сердечные аритмии.
   2. Интервал QTc (с использованием расчета коррекции Фридериции) > 480 мс