Eine Phase 1 von CTX-8371 bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen

Einschlusskriterien:

1. Alter 18 Jahre oder älter

2. Patienten müssen eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose einer lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Erkrankung haben, die rezidiviert/refraktär auf die Standardtherapie ist oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist, einschließlich

   1. Malignes Melanom (MM)

      • Patienten, bei denen es nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PD-L1-Behandlung zu einer Progression gekommen ist. Die Studieneinschreibung (C1D1) muss innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpers erfolgen.
      • Die Patienten müssen zuvor auf BRAF-V600-Mutationen getestet worden sein.- Patienten mit BRAF-V600-aktivierender Mutation müssen zuvor eine Therapie mit einem BRAF/MEK-Inhibitor erhalten haben.
      • Aderhaut- und Schleimhautmelanome sind ausgeschlossen.

   2. Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (HNSCC)

      • HNSCC der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx oder des Larynx
      • Patienten, bei denen es nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PD-L1-Behandlung zu einer Progression gekommen ist. Die Studieneinschreibung (C1D1) muss innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpers erfolgen.
      • Die Patienten müssen zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben.

   3. Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

      • Patienten, bei denen es nach mindestens 2 Dosen einer PD-1/PD-L1-Behandlung zu einer Progression gekommen ist. Die Studieneinschreibung (C1D1) muss innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/PD-L1-blockierenden Antikörpers erfolgen.
      • Die Patienten müssen zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten haben.

   4. Dreifach negativer Brustkrebs (TNBC)

      • Der ER/PR- und HER2-Status sollte durch die ASCO/CAP-Richtlinien definiert werden (JCO Allison et al. 2020).
      • Patienten mit HER2-niedrigem Krebs (IHC 1+ oder FISH-negativ) sind ausgeschlossen.
      • Die Patienten müssen zuvor Sacituzumab Govitecan und bei PD-L1 ≥ 10 % CPS Pembrolizumab mit Chemotherapie erhalten haben.

   5. Klassisches Hodgkin-Lymphom (HL)

      • Die Patienten müssen zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben, darunter Brentuximab Vedotin (falls geeignet) und einen vorherigen PD-1-Hemmer
      • Die Patienten müssen weniger als eine CR (gemäß Lugano-Kriterien) bis zur Anti-PD-1-Behandlung erlebt haben
3. Patienten mit NSCLC, MM, TNBC und HNSCC müssen gemäß RECIST 1.1 eine messbare Erkrankung haben. Patienten mit HL müssen gemäß den Ansprechkriterien von Lugano (2014) mindestens eine messbare Läsion von > 1,5 cm bei nodaler und > 1,0 cm bei extranodaler FDG-avider Erkrankung aufweisen. Als messbar geltende Tumorstellen dürfen vorher nicht bestrahlt worden sein
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert durch einen absoluten Neutrophilenwert (ANC) von ≥ 1,5×109/L, eine Thrombozytenzahl von ≥ 100,0×109/L und einen Hämoglobinwert von ≥ 9,0 g/dl (mit oder ohne Transfusion)
6. Angemessene Leberfunktion, definiert als Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
8. Weibliche Patienten müssen chirurgisch steril sein (oder einen monogamen Partner haben, der chirurgisch steril ist) oder mindestens 2 Jahre nach der Menopause sein oder sich verpflichten, zwei akzeptable Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars (IUP), einer Barrieremethode). mit Spermiziden, Kondomen oder hormonellen Verhütungsmitteln jeglicher Art) oder Abstinenz für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Männliche Patienten müssen steril sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode (Kondome mit Spermizid) für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung verpflichten.
9. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss beim Screening innerhalb von 7 Tagen nach der Gabe von CTX-8371 ein negativer Schwangerschaftstest im Serum vorliegen
10. Letzte Dosis einer vorherigen PD-1- oder PD-L1-Therapie ≥ 28 Tage, andere Krebstherapie > 21 Tage (oder 2 Halbwertszeiten für Proteine, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), Strahlentherapie > 21 Tage (gleichzeitige lokalisierte palliative Strahlentherapie ist während CTX-Tagen zulässig). 8371-Behandlung) oder chirurgischer Eingriff >21 Tage vor der ersten Dosis von CTX-8371
11. Auflösung aller Toxizitäten früherer Krebstherapien ≤ Grad 2
12. Kann Protokollanforderungen verstehen und einhalten
13. Unterzeichnetes und datiertes, vom Institutional Review Board (IRB)/der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigtes Einverständnisformular (Informed Consent Form, ICF), bevor protokollgesteuerte Screening-Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

1. Es traten klinisch signifikante Nebenwirkungen der PD-1- oder PD-L1-Therapie auf, einschließlich immunbedingter Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten
2. Systemische Therapie mit Immunsuppressiva innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der CTX-8371-Behandlung. Topische, intranasale, intraokulare oder inhalative Kortikosteroide sowie physiologischer Ersatz sind bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz zulässig
3. Bei der Patientin handelt es sich um eine schwangere oder stillende WOCBP
4. Vorherige Organtransplantation
5. Patienten mit Anzeichen einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Patienten mit positivem HBsAg und/oder nachweisbarer HBV-DNA sind nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie durch eine antivirale Therapie entsprechend den institutionellen Standards ausreichend kontrolliert werden und auch die Zulassungskriterien für die Leberfunktion erfüllt sind. HCV-Patienten, die eine anhaltende Virusreaktion zeigen, oder Patienten mit Immunität gegen eine HBV-Infektion können sich einschreiben.
6. Aktive Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine chronische Steroidtherapie (d. h. > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine immunsuppressive Therapie erfordern. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte können nach Rücksprache mit dem Medical Monitor berechtigt sein

7. Anderer medizinischer Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes und/oder des medizinischen Beobachters des Sponsors die Durchführung und/oder Interpretation der aktuellen Studie beeinträchtigen könnte, einschließlich:

   1. Herzinsuffizienz (> New York Heart Association Klasse II), aktive koronare Herzkrankheit, nicht bewertete neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe) oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
   2. QTc-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturberechnung) > 480 ms