Fase 1 do CTX-8371 em pacientes com doenças malignas avançadas

Critério de inclusão:

1. Idade 18 anos ou mais

2. Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histológica ou citologicamente de doença localmente avançada, irressecável ou metastática, recidivante/refratária à terapia padrão ou para a qual não há terapia padrão eficaz disponível, incluindo

   1. Melanoma Maligno (MM)

      • Pacientes que progrediram após um mínimo de 2 doses de tratamento PD-1/PD-L1. A inscrição no estudo (C1D1) deve ocorrer dentro de 6 semanas após a última dose do anticorpo bloqueador anti-PD-1/PD-L1.
      • Os pacientes devem ter feito testes prévios para mutações BRAF V600.- Pacientes com mutação ativadora BRAF V600 devem ter recebido terapia anterior com um inibidor BRAF/MEK.
      • Melanoma uveal e mucoso são excluídos.

   2. Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECP)

      • CECP de cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe
      • Pacientes que progrediram após um mínimo de 2 doses de tratamento PD-1/PD-L1. A inscrição no estudo (C1D1) deve ocorrer dentro de 6 semanas após a última dose do anticorpo bloqueador anti-PD-1/PD-L1.
      • Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com quimioterapia à base de platina.

   3. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

      • Pacientes que progrediram após um mínimo de 2 doses de tratamento PD-1/PD-L1. A inscrição no estudo (C1D1) deve ocorrer dentro de 6 semanas após a última dose do anticorpo bloqueador anti-PD-1/PD-L1.
      • Os pacientes devem ter recebido tratamento prévio com quimioterapia à base de platina.

   4. Câncer de mama triplo negativo (TNBC)

      • O status de ER/PR e HER2 deve ser definido pelas diretrizes da ASCO/CAP (JCO Allison et al 2020).
      • Pacientes com cânceres HER2-baixo (IHC 1+ ou FISH negativo) são excluídos.
      • Os pacientes devem ter recebido anteriormente sacituzumabe govitecano e se PD-L1 ≥10% por CPS pembrolizumabe com quimioterapia.

   5. Linfoma de Hodgkin Clássico (LH)

      • Os pacientes devem ter recebido pelo menos duas terapias sistêmicas anteriores, incluindo brentuximabe vedotina (se elegível) e um inibidor PD-1 anterior
      • Os pacientes devem ter apresentado menos que uma CR (de acordo com os critérios de Lugano para tratamento anti-PD-1
3. Pacientes com NSCLC, MM, TNBC e HNSCC devem ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1. Pacientes com LH devem ter pelo menos uma lesão mensurável > 1,5 cm para doença nodal, > 1,0 cm para doença extranodal ávida por FDG pelos critérios de resposta de Lugano (2014). Os locais do tumor considerados mensuráveis ​​não devem ter recebido radiação anterior
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Função adequada da medula óssea definida por neutrófilos absolutos (ANC) ≥ 1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥ 100,0×109/L e hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (com ou sem transfusão)
6. Função hepática adequada definida como bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN, AST/ALT ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN em pacientes com metástases hepáticas)
7. Função renal adequada definida como depuração de creatinina ≥ 30mL/min pela equação de Cockcroft-Gault
8. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis (ou ter um parceiro monogâmico que seja cirurgicamente estéril) ou ter pelo menos 2 anos de pós-menopausa ou se comprometer a usar 2 formas aceitáveis ​​de controle de natalidade (definidas como o uso de um dispositivo intrauterino (DIU), um método de barreira com espermicida, preservativos, qualquer forma de contraceptivo hormonal) ou abstinência durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino devem ser estéreis (biologicamente ou cirurgicamente) ou comprometer-se com o uso de um método confiável de controle de natalidade (preservativos com espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo.
9. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem dentro de 7 dias após a administração de CTX-8371
10. Última dose da terapia anterior com PD-1 ou PD-L1 ≥ 28 dias, outra terapia anticâncer > 21 dias (ou 2 meias-vidas para proteínas, o que for mais longo), radioterapia >21 dias (radioterapia paliativa localizada simultânea é permitida durante CTX- tratamento 8371) ou intervenção cirúrgica >21 dias antes da primeira dose de CTX-8371
11. Resolução de todas as toxicidades anteriores da terapia anticâncer ≤ Grau 2
12. Capaz de compreender e cumprir os requisitos do protocolo
13. Formulário de consentimento informado (CIF) aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética independente (IEC) assinado e datado antes de qualquer procedimento de triagem orientado por protocolo ser realizado

Critério de exclusão:

1. Desenvolveu reação adversa clinicamente significativa à terapia com PD-1 ou PD-L1, incluindo reações adversas relacionadas ao sistema imunológico, que levaram à descontinuação do tratamento
2. Terapia sistêmica com agentes imunossupressores 7 dias antes do início do tratamento com CTX-8371. Corticosteróides tópicos, intranasais, intraoculares ou inalados e reposição fisiológica para pacientes com insuficiência adrenal são permitidos
3. A paciente é uma WOCBP grávida ou amamentando
4. Transplante prévio de órgãos
5. Pacientes com evidência de infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com HBsAg positivo e/ou DNA HBV detectável são elegíveis apenas se adequadamente controlados com terapia antiviral de acordo com os padrões institucionais e os critérios de elegibilidade da função hepática também forem atendidos. Pacientes com HCV apresentando resposta viral sustentada ou pacientes com imunidade à infecção por HBV podem se inscrever.
6. Doença autoimune ativa ou condições médicas que requerem esteroides crônicos (ou seja, > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou terapia imunossupressora. Pacientes com histórico prévio de doença autoimune podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico

7. Outra condição médica que, na opinião do Investigador e/ou Monitor Médico do Patrocinador, possa interferir na condução e/ou interpretação do estudo atual, incluindo:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (> Classe II da New York Heart Association), doença arterial coronariana ativa, angina de início recente não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável (sintomas de angina em repouso) ou arritmias cardíacas clinicamente significativas
   2. Intervalo QTc (usando cálculo de correção de Fridericia) > 480 mseg