Исследование, чтобы узнать о безопасности Фазирсирана и о том, может ли он помочь людям с заболеванием печени, страдающим от альфа-1-антитрипсина, с легким рубцеванием печени (фиброзом)

Критерии включения:

• По мнению следователя, участник способен понимать и полностью выполнять требования протокола, соблюдать график протокола.
• По решению исследователя участник может читать, понимать и заполнять анкеты исследования в электронном виде.
• Участник подписывает и ставит дату в письменной форме информированного согласия (ICF). Любое необходимое разрешение на конфиденциальность также должно быть подписано до начала любых процедур исследования.
• Возраст участника любого пола от 18 до 75 лет включительно.
• У участника должен быть диагноз мутации Z-мутации ингибитора протеазы (PiZZ) генотипа AATD. Диагноз PiZZ разрешается на основании медицинских записей, поддающихся проверке. В противном случае участники должны пройти подтверждающее тестирование PiZZ (генотипирование аллелей PiS и PiZ) при скрининге. Генотипы PiMZ или PiSZ не допускаются.
• Образцы биопсии печени участника должны быть собраны в соответствии с требованиями протокола.
• У участника есть признаки фиброза печени F1 по METAVIR, подтвержденные централизованно считанной исходной биопсией печени в течение периода скрининга; или подтверждено как отвечающее всем критериям включения путем централизованного считывания предыдущей биопсии, проведенной в течение 1 года до периода скрининга с использованием адекватной биопсии печени и предметных стекол, как определено в руководстве по исследовательской лаборатории.
• У участника легочный статус соответствует требованиям протокола.
• Должно быть подтверждено, что у участника нет гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
• При скрининге участники должны иметь отрицательный результат теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) на коронавирусную болезнь 2019 (COVID-19).
• Любой участник, принимающий статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II или селективные ингибиторы бета-1-адренергических рецепторов, должен был получать стабильную дозу этих препаратов в течение как минимум 8 недель перед рандомизацией. Необходимо предпринять все усилия, чтобы участник продолжал принимать ту же дозу лекарства на протяжении всего периода участия в исследовании.
• Взрослый участник должен иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 39 килограмм на квадратный метр (кг/м^2) включительно.
• При скрининге у участника была электрокардиограмма в 12 отведениях, которая, по мнению исследователя, не имела отклонений, которые могли бы поставить под угрозу безопасность участника в этом исследовании.
• Участник не курит.
• Если участник лечился какими-либо респираторными препаратами, включая ингаляционные бронходилятаторы, ингаляционные антихолинергические средства, ингаляционные кортикостероиды или низкие дозы системных кортикостероидов (преднизолон менее или равный (<= 10) миллиграммам в день (мг/сут) или его эквивалент) , дозы лекарств участника должны были оставаться неизменными в течение как минимум 14 дней до скрининга.
• Участник должен иметь подходящий венозный доступ для взятия крови.
• Лицо детородного возраста (POCBP) должно иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче в первый день перед введением дозы.
• Участник должен использовать высокоэффективную контрацепцию на протяжении всего исследования и в течение 24 недель после приема последней дозы исследуемого лекарства. Участник не должен сдавать сперму в течение как минимум 24 недель после приема последней дозы исследуемого лекарства.

Критерий исключения:

• У участника есть признаки фиброза F2, превышающие или равные (>=), на основании биопсии печени в течение периода скрининга.
• У участника в анамнезе были случаи декомпенсации печени.
• У участника в анамнезе имеется варикозное расширение вен, согласно данным предыдущей эзофагогастродуоденоскопии.
• У участника тромбоз воротной вены.
• Участник предварительно перенес процедуру трансъюгулярного портосистемного шунтирования.
• У участника есть признаки других форм хронических заболеваний печени.
• У участника в анамнезе были злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря или рака шейки матки in situ. Участники с радикально вылеченными злокачественными новообразованиями, у которых нет признаков метастатического заболевания и безрецидивного периода более (>) 1 года, могут быть включены в программу после одобрения медицинским наблюдателем.
• У участника обнаружен аномальный результат, имеющий клиническую значимость при скрининговой оценке и перед введением первой дозы исследуемой дозы, который, по мнению исследователя, может отрицательно повлиять на безопасность участника во время исследования или отрицательно повлиять на результаты исследования.
• У участника наблюдаются какие-либо лабораторные отклонения при скрининге и перед приемом первой дозы исследуемого препарата, соответствующие параметрам протокола.
• Ожидается, что во время исследования участник подвергнется серьезному и неизбежному воздействию высокого уровня вдыхаемых легочных токсинов, которое может произойти при профессиональном воздействии минеральной пыли или металлов.
• У участника была недавняя инфекция нижних дыхательных путей, такая как пневмония, в течение последних 24 недель до скрининга.
• У участника в анамнезе были частые легочные обострения (>=2 умеренных или тяжелых обострения в течение 52 недель до скрининга).
• На момент скрининга у участника наблюдается обострение легких (участник может пройти повторное обследование после клинического разрешения обострения).
• Участник получает долгосрочную, круглосуточную добавку кислорода или дополнительный кислород с постоянным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP) или двухуровневое положительное давление в дыхательных путях при острой дыхательной недостаточности. Для прохождения скрининга участнику разрешены следующие условия: кратковременное использование добавок кислорода (например, для лечения обострения острой хронической обструктивной болезни легких [ХОБЛ]) или CPAP при обструктивном апноэ во сне.
• У участника имеется инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), о чем свидетельствует наличие антител к ВИЧ (серопозитивный).
• Участник серопозитивен к вирусу гепатита B (положительный поверхностный антиген ВГВ и/или положительный результат на ядро ​​антител к ВГВ без поверхностных антител к ВГВ при скрининге) или вирусу гепатита С (ВГС) (при скрининге обнаруживается рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГС). Излечение от ВГС (положительный тест на антитела без обнаружения РНК ВГС в течение как минимум 24 недель после лечения) является приемлемым.
• У участника нестабильная, плохо контролируемая или тяжелая гипертония. Участники могут пройти повторное обследование после того, как их артериальное давление (АД) будет успешно контролироваться.
• У участника в анамнезе есть желудочковая тахикардия-мерцание, желудочковые нарушения ритма (например, желудочковая тахикардия), сердечная блокада (за исключением блокады первой степени, представляющая собой только удлинение интервала PR), врожденный синдром удлиненного интервала QT или новая элевация или депрессия сегмента ST или новый зубец Q на ЭКГ. Участников, у которых в анамнезе были предсердные аритмии, следует обсудить с медицинским наблюдателем.
• У участника имеется симптоматическая сердечная недостаточность (в соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, тяжелое сердечно-сосудистое заболевание (фракция выброса менее [<] 20 процентов [%]), транзиторная ишемическая атака или нарушение мозгового кровообращения в течение 24 недель до этого. скрининг.
• У участника в анамнезе была серьезная операция в течение 12 недель после скрининга (или дольше, по усмотрению исследователя).
• Участник имел в анамнезе более чем умеренное употребление алкоголя в течение 12 месяцев до скринингового визита.
• Участник в анамнезе злоупотреблял наркотиками (например, кокаином, фенциклидином) в течение 1 года до скринингового визита или имел положительный результат анализа мочи на наркотики при скрининге.
• Участник ранее лечился фазирсираном или любой другой РНК-интерференцией (РНКи) по поводу заболевания печени, связанного с дефицитом альфа-1-антитрипсина (AATD-LD).
• У участника в анамнезе была гиперчувствительность или аллергия на любые сопутствующие вспомогательные вещества фазирсирана.
• Участник получил исследуемый агент или устройство в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до приема исследуемого лекарства или в настоящее время участвует в исследовательском исследовании, включающем терапевтическое вмешательство.
• Участник сдал >=500 миллилитров (мл) крови в течение 1 месяца после приема исследуемого лечения.
• У участника имеется какое-либо сопутствующее медицинское или психиатрическое заболевание или социальная ситуация, которая может затруднить соблюдение требований протокола или подвергнуть участника дополнительному риску безопасности. У участника в анамнезе есть клинически значимые гематологические, почечные, печеночные, легочные, неврологические, психиатрические, желудочно-кишечные (ЖКТ), системные воспалительные, метаболические или эндокринные нарушения или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, сделало участника плохой кандидат для включения в исследование.
• У участника в анамнезе имеется тромбоэмболическое заболевание (включая тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) в течение 24 недель до скрининга или он принимает хронические антикоагулянты.
• Этот участник не может присутствовать на всех запланированных учебных визитах.
• Участник знал или подозревал наличие у исследователя COVID-19 в течение последних 2 месяцев до скрининга. Положительный результат тестирования на антитела к COVID-19 без других доказательств текущей или недавней активной инфекции не исключает участия. Участники, которые проходили скрининг в момент, когда факторы, связанные с COVID-19, привели к прекращению участия, также могут пройти повторный скрининг с одобрения спонсора или уполномоченного лица.
• Участник является сотрудником исследовательского центра, ближайшим членом семьи (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой) или находится в зависимых отношениях с сотрудником исследовательского центра, который участвует в проведении данного исследования или может дать согласие под принуждением.
• Участник принимает или обязан принимать исключенные лекарства.
• Участник беременен, кормит грудью или планирует забеременеть до участия в этом исследовании, во время исследования и в течение 24 недель после последней дозы исследуемого препарата; или участник намеревается стать донором яйцеклеток в течение этого периода времени.