Tanulmány a Fazirsiran biztonságosságáról, és arról, hogy segíthet-e az alfa-1-antitripszin májbetegségben szenvedőknek enyhe májhegesedés (fibrózis) esetén

Bevételi kritériumok:

• A vizsgáló véleménye szerint a résztvevő képes a protokoll követelményeinek megértésére és maradéktalan betartására, valamint a protokoll ütemtervének betartására.
• A résztvevő képes a vizsgálati kérdőíveket a vizsgáló megítélése szerint elektronikusan elolvasni, megérteni és kitölteni.
• A résztvevő aláírja és dátummal látja el az írásos informált beleegyező nyilatkozatot (ICF). Bármilyen szükséges adatvédelmi felhatalmazást is alá kell írni a tanulmányi eljárások megkezdése előtt.
• A résztvevő bármilyen nemű, 18 és 75 év közötti.
• A résztvevőnek rendelkeznie kell a proteáz inhibitor Z mutáció (PiZZ) AATD genotípusával. A PiZZ diagnózisa a forrás által igazolható orvosi feljegyzések alapján megengedett. Ellenkező esetben a résztvevőknek a szűréskor PiZZ-megerősítő teszten (PiS és PiZ allélek genotipizálása) kell részt venniük. PiMZ vagy PiSZ genotípusok nem megengedettek.
• A résztvevő májbiopsziás magmintáját a protokoll követelményeinek megfelelően kell gyűjteni.
• A résztvevőnek bizonyítéka van a METAVIR F1 stádiumú májfibrózisára, amelyet központilag leolvasott kiindulási májbiopsziával értékeltek ki a szűrési időszak alatt; vagy a vizsgálati laboratórium kézikönyvében meghatározott megfelelő májbiopszia és tárgylemezek felhasználásával a szűrési időszak előtt 1 éven belül elvégzett korábbi biopszia központi leolvasásával megerősítették, hogy megfelel az összes belépési kritériumnak.
• A résztvevő pulmonalis állapota megfelel a protokoll követelményeinek.
• Meg kell erősíteni, hogy a résztvevőnek nincs hepatocellularis karcinómája (HCC).
• A résztvevőknek negatív 2019-es koronavírus-betegség (COVID-19) polimeráz láncreakció (PCR) teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.
• Minden résztvevőnek, aki sztatinokat, angiotenzin-konvertáló enzim-gátlókat, angiotenzin II-receptor-blokkolókat vagy béta-1 szelektív adrenerg receptor gátlókat szed, stabil adagot kell kapnia ezekből a gyógyszerekből legalább 8 hétig a randomizálás előtt. Minden kísérletet meg kell tenni annak érdekében, hogy a résztvevő ugyanazt a gyógyszeradagot alkalmazza a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
• Egy felnőtt résztvevő testtömeg-indexének (BMI) 18 és 39 kilogramm/négyzetméter (kg/m^2) között kell lennie.
• A résztvevőnek 12 elvezetéses elektrokardiogramja van a szűréskor, amelyen a vizsgáló véleménye szerint nincs olyan rendellenesség, amely veszélyeztetné a résztvevő biztonságát ebben a vizsgálatban.
• A résztvevő nemdohányzó.
• Ha a résztvevőt bármilyen légúti gyógyszerrel kezelték, beleértve az inhalációs hörgőtágítókat, az inhalációs antikolinerg szereket, az inhalációs kortikoszteroidokat vagy az alacsony dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (prednizon, legfeljebb (<=10) milligramm/nap (mg/nap) vagy ennek megfelelője) , a résztvevő gyógyszereinek dózisának legalább 14 napig változatlannak kell lennie a szűrés előtt.
• A résztvevőnek megfelelő vénás hozzáféréssel kell rendelkeznie a vérvételhez.
• A fogamzóképes korú személynek (POCBP) negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkeznie a szűréskor és negatív vizelet terhességi teszttel az első napon az adagolás előtt.
• A résztvevőnek rendkívül hatékony fogamzásgátlást kell alkalmaznia a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 24 hétig. A résztvevőnek nem szabad spermát adnia a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után legalább 24 hétig.

Kizárási kritériumok:

• A résztvevőnél a szűrési időszak során végzett májbiopszia alapján (>=) nagyobb vagy egyenlő F2-fibrózis van.
• A résztvevőnek májdekompenzációs eseményei vannak.
• A résztvevőnél korábbi esophagogastroduodenoscopia alapján visszérgyulladás szerepel.
• A résztvevőnek portális véna trombózisa van.
• A résztvevő előzetesen transzjuguláris portosisztémás sönt eljáráson esett át.
• A résztvevőnek bizonyítékai vannak a krónikus májbetegségek egyéb formáira.
• A résztvevőnek az elmúlt 5 évben rosszindulatú daganata volt, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes karcinómát, laphámsejtes bőrrákot, felületes hólyagdaganatot vagy in situ méhnyakrákot. Azok a kuratívan kezelt rosszindulatú daganatos betegek, akiknél nincs bizonyíték metasztatikus betegségre, és a betegségmentes időszak több mint (>) 1 év, az orvosi megfigyelő jóváhagyása után vehetők fel.
• A résztvevőnél a szűrővizsgálat során és a vizsgálati adag első dózisának beadása előtt olyan abnormális klinikai jelentőségű lelet tapasztalható, amely a vizsgáló véleménye szerint hátrányosan befolyásolhatja a résztvevő biztonságát a vizsgálat során vagy a vizsgálati eredményeket.
• A résztvevőnél a szűréskor és a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt olyan laboratóriumi eltérések mutatkoznak, amelyek megfelelnek a protokoll paramétereinek.
• A vizsgálat során a résztvevő várhatóan súlyos és elkerülhetetlenül magas szintű expozícióban van a belélegzett tüdőtoxinoknak, ami előfordulhat az ásványi porok vagy fémek munkahelyi expozíciója során.
• A résztvevőnek nemrégiben alsó légúti fertőzése, például tüdőgyulladása van a szűrést megelőző 24 hétben.
• A résztvevőnek gyakori tüdőexacerbatiója szerepel (>=2 közepes vagy súlyos exacerbáció a szűrést megelőző 52 héten belül).
• A résztvevő a szűrés időpontjában tüdő-exacerbációt tapasztal (a résztvevőt az exacerbáció klinikai megszűnése után újra szűrhetik).
• A résztvevő hosszú távú, éjjel-nappal oxigénpótlásban vagy folyamatos pozitív légúti nyomású (CPAP) vagy kétszintű pozitív légúti nyomású kiegészítő oxigénben részesül akut légzési elégtelenség miatt. A szűrésre a következő feltételek vonatkoznak: oxigénpótlás rövid távú alkalmazása (például akut krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD] exacerbációjának kezelésére) vagy CPAP obstruktív alvási apnoe esetén.
• A résztvevő humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenved, amit a HIV-ellenes antitest jelenléte mutat (szeropozitív).
• A résztvevő szeropozitív hepatitis B vírusra (HBV felszíni antigén pozitív és/vagy HBV mag antitest pozitív, HBV felszíni antitest nélkül a szűréskor) vagy hepatitis C vírusra (HCV) (kiszűréskor kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]). Gyógyult HCV (pozitív antitest teszt kimutatható HCV RNS nélkül a kezelés után legalább 24 hétig) elfogadható.
• A résztvevő instabil, rosszul kontrollált vagy súlyos magas vérnyomásban szenved. A résztvevők ismételt szűrésre kerülhetnek, ha vérnyomásukat (BP) sikeresen beállítják.
• A résztvevőnek kórtörténetében szerepel torsades de pointes, kamrai ritmuszavar (például kamrai tachycardia), szívblokk (kivéve az első fokú blokkot, csak PR-intervallum megnyúlás), veleszületett hosszú QT-szindróma vagy új ST-szakasz eleváció vagy depresszió, vagy új Q hullám az EKG-n. Azokat a résztvevőket, akiknek anamnézisében pitvari aritmiák szerepelnek, meg kell beszélni az orvosi monitorral.
• A résztvevőnek tüneti szívelégtelensége (a New York Heart Association irányelvei szerint), instabil anginája, miokardiális infarktusa, súlyos szív- és érrendszeri betegsége ([<] 20 százaléknál [%)], tranziens ischaemiás rohama vagy cerebrovaszkuláris balesete van a megelőző 24 héten belül. szűrés.
• A résztvevőnél a szűrést követő 12 héten belül (vagy hosszabb ideig, a vizsgáló döntése szerint) jelentős műtéten esett át.
• A résztvevő a szűrővizsgálatot megelőző 12 hónapon belül mérsékeltnél nagyobb alkoholfogyasztást szenvedett.
• A résztvevőnek kábítószerrel való visszaélése (például kokain, fenciklidin) volt a szűrővizsgálat előtti egy éven belül, vagy pozitív vizelet-kábítószer-szűrése van a szűréskor.
• A résztvevőt korábban fazirsziránnal vagy bármilyen más RNS-interferenciával (RNAi) kezelték alfa-1-antitripszinhiánnyal összefüggő májbetegség (AATD-LD) miatt.
• A résztvevőnek a kórtörténetében túlérzékenység vagy allergia szerepel a fazirsiran bármely társított segédanyagával szemben.
• A résztvevő a vizsgálati gyógyszer adagolása előtt 30 napon, vagy 5 felezési időn belül kapott vizsgálati szert vagy eszközt, attól függően, hogy melyik a hosszabb, vagy éppen terápiás beavatkozást magában foglaló vizsgálati vizsgálatban vesz részt.
• A résztvevő >=500 milliliter (ml) vért adott a vizsgálati kezelés beadását követő 1 hónapon belül.
• A résztvevőnek olyan kísérő egészségügyi vagy pszichiátriai állapota vagy szociális helyzete van, amely megnehezítené a protokollkövetelmények teljesítését, vagy további biztonsági kockázatnak tenné ki a résztvevőt. A résztvevőnek klinikailag jelentős hematológiai, vese-, máj-, tüdő-, neurológiai, pszichiátriai, gasztrointesztinális (GI), szisztémás gyulladásos, anyagcsere- vagy endokrin rendellenessége vagy bármely más olyan állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt rossz jelölt a vizsgálatba való felvételre.
• A résztvevőnek thromboemboliás betegsége (beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát) a szűrést megelőző 24 héten belül szerepel, vagy krónikus véralvadásgátlót szed.
• Ez a résztvevő nem tud visszatérni az összes tervezett tanulmányi látogatásra.
• A résztvevő a szűrést megelőző elmúlt 2 hónapban ismerte vagy gyanította a COVID-19-et a nyomozó. A COVID-19-re vonatkozó pozitív antitest-teszt a jelenlegi vagy közelmúltban aktív fertőzés egyéb bizonyítéka nélkül nem zárja ki a részvételt. A szponzor vagy a kijelölt személy jóváhagyásával azokat a résztvevőket is átvizsgálhatják, akik akkoriban szűrésen voltak, amikor a COVID-19-hez kapcsolódó tényezők a kezelés abbahagyását eredményezték.
• A résztvevő a vizsgálati helyszín alkalmazottja, közvetlen családtagja (például házastárs, szülő, gyermek, testvér), vagy eltartott kapcsolatban áll a vizsgálati helyszín alkalmazottjával, aki részt vesz a vizsgálat lefolytatásában, vagy kényszer hatására beleegyezik.
• A résztvevő kizárt gyógyszereket vesz vagy köteles szedni.
• A résztvevő terhes vagy szoptat, vagy teherbe kíván esni a vizsgálatban való részvétel előtt, a vizsgálat alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 24 héten belül; vagy a résztvevő petesejteket kíván adományozni ez idő alatt.