Studie, um mehr über die Sicherheit von Fazirsiran zu erfahren und ob es Menschen mit Alpha-1-Antitrypsin-Lebererkrankung mit leichter Lebervernarbung (Fibrose) helfen kann

Einschlusskriterien:

• Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Teilnehmer in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und vollständig einzuhalten sowie den Protokollplan einzuhalten.
• Der Teilnehmer ist in der Lage, die Studienfragebögen nach Einschätzung des Prüfarztes elektronisch zu lesen, zu verstehen und auszufüllen.
• Der Teilnehmer unterschreibt und datiert ein schriftliches Einverständnisformular (Informed Consent Form, ICF). Jede erforderliche Datenschutzgenehmigung sollte ebenfalls vor Beginn eines Studienverfahrens unterzeichnet werden.
• Der Teilnehmer, egal welchen Geschlechts, ist zwischen 18 und 75 Jahren alt.
• Der Teilnehmer muss eine Diagnose des Protease-Inhibitor-Z-Mutation (PiZZ)-Genotyps AATD haben. Eine Diagnose von PiZZ anhand nachweisbarer medizinischer Unterlagen ist zulässig. Andernfalls müssen sich die Teilnehmer beim Screening einem PiZZ-Bestätigungstest (Genotypisierung für PiS- und PiZ-Allele) unterziehen. PiMZ- oder PiSZ-Genotypen sind nicht zulässig.
• Die Leberbiopsiekernproben des Teilnehmers sollten gemäß den Protokollanforderungen entnommen werden.
• Der Teilnehmer weist Hinweise auf eine Leberfibrose im METAVIR-Stadium F1 auf, die durch eine zentral erfasste Baseline-Leberbiopsie während des Screening-Zeitraums beurteilt wurde; oder bestätigt, dass alle Aufnahmekriterien erfüllt sind, und zwar durch eine zentrale Messung einer früheren Biopsie, die innerhalb eines Jahres vor dem Screening-Zeitraum durchgeführt wurde, unter Verwendung einer geeigneten Leberbiopsie und Objektträgern, wie im Handbuch des Studienlabors definiert.
• Der Teilnehmer hat einen Lungenstatus, der den Protokollanforderungen entspricht.
• Es muss bestätigt werden, dass der Teilnehmer kein hepatozelluläres Karzinom (HCC) hat.
• Teilnehmer müssen beim Screening einen negativen Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) auf die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) vorweisen.
• Jeder Teilnehmer, der Statine, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorblocker oder Beta-1-selektive adrenerge Rezeptorhemmer einnimmt, muss vor der Randomisierung mindestens 8 Wochen lang eine stabile Dosis dieser Medikamente erhalten haben. Es sind alle Versuche zu unternehmen, damit der Teilnehmer die gleiche Dosis des Medikaments für die Dauer der Studienteilnahme beibehält.
• Ein erwachsener Teilnehmer muss einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 39 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) haben.
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm, das nach Ansicht des Prüfarztes keine Auffälligkeiten aufweist, die die Sicherheit des Teilnehmers in dieser Studie beeinträchtigen könnten.
• Der Teilnehmer ist Nichtraucher.
• Wenn der Teilnehmer mit Atemwegsmedikamenten behandelt wurde, einschließlich inhalativer Bronchodilatatoren, inhalativer Anticholinergika, inhalativer Kortikosteroide oder niedrig dosierter systemischer Kortikosteroide (Prednison kleiner oder gleich (<=10) Milligramm pro Tag (mg/Tag) oder ein Äquivalent) , müssen die Dosen der Medikamente des Teilnehmers vor dem Screening mindestens 14 Tage lang unverändert geblieben sein.
• Der Teilnehmer muss über einen geeigneten venösen Zugang zur Blutentnahme verfügen.
• Bei einer Person im gebärfähigen Alter (POCBP) muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest und am ersten Tag vor der Einnahme ein negativer Urinschwangerschaftstest vorliegen.
• Der Teilnehmer muss während der gesamten Studiendauer und 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Der Teilnehmer darf mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Sperma spenden.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat aufgrund einer Leberbiopsie während des Screening-Zeitraums Hinweise auf eine F2-Fibrose größer oder gleich (>=).
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit dekompensierende Ereignisse in der Leber.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Varizen, basierend auf einer früheren Ösophagogastroduodenoskopie.
• Der Teilnehmer hat eine Pfortaderthrombose.
• Der Teilnehmer hat sich zuvor einem transjugulären portosystemischen Shunt-Eingriff unterzogen.
• Der Teilnehmer hat Hinweise auf andere Formen chronischer Lebererkrankungen.
• Der Teilnehmer hat in den letzten 5 Jahren eine bösartige Vorgeschichte, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichen Blasentumoren oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs. Teilnehmer mit kurativ behandelten bösartigen Erkrankungen, die keine Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung aufweisen und deren krankheitsfreies Intervall länger als (>) 1 Jahr ist, können nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor eingeschrieben werden.
• Der Teilnehmer hat bei der Screening-Bewertung und vor der Verabreichung der ersten Dosis der Studiendosis einen abnormalen Befund von klinischer Relevanz, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Teilnehmers während der Studie oder die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Der Teilnehmer weist beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments irgendwelche Laboranomalien auf, die den Protokollparametern entsprechen.
• Es wird erwartet, dass der Teilnehmer während der Studie einer schweren und unvermeidbaren hohen Belastung durch inhalierte Lungengifte ausgesetzt ist, wie sie beispielsweise bei beruflicher Belastung durch Mineralstäube oder Metalle auftreten kann.
• Der Teilnehmer leidet innerhalb der letzten 24 Wochen vor dem Screening an einer kürzlichen Infektion der unteren Atemwege, beispielsweise einer Lungenentzündung.
• Der Teilnehmer hatte in der Vergangenheit häufige pulmonale Exazerbationen (>=2 mittelschwere oder schwere Exazerbationen innerhalb von 52 Wochen vor dem Screening).
• Der Teilnehmer erlebt zum Zeitpunkt des Screenings eine Lungenexazerbation (der Teilnehmer kann nach dem klinischen Abklingen einer Exazerbation erneut untersucht werden).
• Der Teilnehmer erhält eine langfristige Sauerstoffergänzung rund um die Uhr oder zusätzlichen Sauerstoff mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck (CPAP) oder bilevel positivem Atemwegsdruck bei akutem Atemversagen. Die folgenden Bedingungen sind für den Teilnehmer zulässig, um am Screening teilzunehmen: kurzfristige Verwendung einer Sauerstoffergänzung (z. B. zur Behandlung einer akuten Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung [COPD]) oder CPAP bei obstruktiver Schlafapnoe.
• Der Teilnehmer hat eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), was durch das Vorhandensein von Anti-HIV-Antikörpern (seropositiv) nachgewiesen wird.
• Der Teilnehmer ist seropositiv für das Hepatitis-B-Virus (HBV-Oberflächenantigen-positiv und/oder HBV-Kernantikörper-positiv ohne HBV-Oberflächenantikörper beim Screening) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA] beim Screening). Geheiltes HCV (positiver Antikörpertest ohne nachweisbare HCV-RNA für mindestens 24 Wochen nach der Behandlung) ist akzeptabel.
• Der Teilnehmer leidet an instabilem, schlecht kontrolliertem oder schwerem Bluthochdruck. Teilnehmer können erneut untersucht werden, sobald ihr Blutdruck (BP) erfolgreich kontrolliert wurde.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Torsades de pointes, ventrikulären Rhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), Herzblock (ausgenommen Block ersten Grades, da es sich nur um eine Verlängerung des PR-Intervalls handelt), angeborenem langem QT-Syndrom oder neuer ST-Segment-Hebung oder -Senkung oder a neue Q-Welle im EKG. Teilnehmer mit Vorhofarrhythmien in der Vorgeschichte sollten mit dem medizinischen Betreuer besprochen werden.
• Der Teilnehmer leidet innerhalb von 24 Wochen zuvor an einer symptomatischen Herzinsuffizienz (gemäß den Richtlinien der New York Heart Association), einer instabilen Angina pectoris, einem Myokardinfarkt, einer schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung (Auswurffraktion weniger als [<] 20 Prozent [%]), einem transitorischen ischämischen Anfall oder einem zerebrovaskulären Unfall Screening.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening (oder länger, nach Ermessen des Prüfarztes) eine Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte von mehr als mäßigem Alkoholkonsum.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb eines Jahres vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (z. B. Kokain, Phencyclidin) oder hat beim Screening einen positiven Drogentest im Urin.
• Der Teilnehmer wurde zuvor mit Fazirsiran oder einer anderen RNA-Interferenz (RNAi) wegen einer mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verbundenen Lebererkrankung (AATD-LD) behandelt.
• Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit Überempfindlichkeiten oder Allergien gegen die damit verbundenen Hilfsstoffe von Fazirsiran.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Dosierung der Studienmedikation ein Prüfpräparat oder -gerät erhalten oder nimmt derzeit an einer Prüfstudie mit einer therapeutischen Intervention teil.
• Der Teilnehmer hat innerhalb eines Monats nach Verabreichung der Studienbehandlung >= 500 Milliliter (ml) Blut gespendet.
• Der Teilnehmer hat eine begleitende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder eine soziale Situation, die die Einhaltung der Protokollanforderungen erschweren oder den Teilnehmer einem zusätzlichen Sicherheitsrisiko aussetzen würde. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von klinisch bedeutsamen hämatologischen, renalen, hepatischen, pulmonalen, neurologischen, psychiatrischen, gastrointestinalen (GI), systemischen entzündlichen, metabolischen oder endokrinen Störungen oder einer anderen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes dazu geführt hat, dass der Teilnehmer a schlechter Kandidat für die Aufnahme in die Studie.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening eine Vorgeschichte von thromboembolischen Erkrankungen (einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie) oder nimmt chronische Antikoagulanzien ein.
• Dieser Teilnehmer kann nicht zu allen geplanten Studienbesuchen zurückkehren.
• Dem Teilnehmer ist innerhalb der letzten 2 Monate vor dem Screening bekannt, dass er an COVID-19 erkrankt ist, oder der Prüfer hat den Verdacht darauf geäußert. Ein positiver Antikörpertest auf COVID-19 ohne weitere Hinweise auf eine aktuelle oder kürzlich aktive Infektion schließt die Teilnahme nicht aus. Teilnehmer, die sich zu dem Zeitpunkt im Screening befanden, als COVID-19-bedingte Faktoren zum Abbruch führten, können mit Zustimmung des Sponsors oder Beauftragten auch erneut einem Screening unterzogen werden.
• Der Teilnehmer ist ein Mitarbeiter des Studienzentrums, ein unmittelbares Familienmitglied (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) oder steht in einem Abhängigkeitsverhältnis zu einem Mitarbeiter des Studienzentrums, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist oder unter Zwang zustimmen kann.
• Der Teilnehmer nimmt ausgeschlossene Medikamente ein oder muss diese einnehmen.
• Die Teilnehmerin ist vor der Teilnahme an dieser Studie, während der Studie und innerhalb von 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger oder stillt oder beabsichtigt schwanger zu werden; oder die Teilnehmerin beabsichtigt, in diesem Zeitraum Eizellen zu spenden.