Комбинация таграксофуспа с пакритинибом у пациентов с миелофиброзом средней степени 1 или выше, которые ранее проходили терапию утвержденными ингибиторами JAK или у которых терапия утвержденными ингибиторами JAK не подходит, противопоказана или отклонена

Критерии включения:

1. Способность участника ИЛИ законного представителя (LAR) понять суть данного исследования, а также готовность участника или LAR подписать письменное информированное согласие.
2. Участник или LAR подписали информированное согласие до начала каких-либо процедур или лечения, специфичных для исследования.
3. Пациент может соблюдать график исследовательских посещений и другие требования протокола.
4. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.
5. Статус производительности ECOG 0–2 (Приложение A).
6. Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев.
7. Пациент соответствует диагностическим критериям МФ ВОЗ 2016 г. и имеет заболевание промежуточного уровня II или более высокого риска по IPSS/DIPSS/DIPSS-plus.
8. Пациенты, у которых есть показания к терапии по мнению исследователя или по выбору пациента, например, спленомегалия, СМ >5 или mTSS ≥ 8 или mTSS Зуд, ночная потливость или боль в костях ≥ 5 или значительная цитопения, включая Hgb <10 г/дл, количество тромбоцитов меньше более 75 к/UL

9. Пациенты, получавшие ингибитор JAK в течение >3 месяцев и:

   имел неадекватный ответ на лечение, т. е. уменьшение селезенки < 10% по данным визуализации или уменьшение длины селезенки менее 25% при физическом осмотре или отсутствие контроля симптомов МФ, что неудовлетворительно для пациента. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются участники, у которых были противопоказания к терапии одобренным ингибитором JAK, включая отказ субъекта от терапии.

10. Между приемом последней дозы любого препарата, направленного на МФ, включая гидроксимочевину (ГУ), интерферон или глюкокортикостероиды, прошло не менее 4 недель. ПРИМЕЧАНИЕ. Если пациент принимает стабильную дозу глюкокортикостероидов по другому показанию, он будет допущен к участию в этом исследовании, И к участию в исследовании допускаются пациенты, получающие стабильную дозу препаратов, стимулирующих эритропоэз (ESA).
11. Пациент не имеет права на немедленную алло-ТКМ.

12. Адекватная исходная функция органов, сердца и почек, определяемая:

    ФВ ЛЖ ≥ 50% по данным ECHO в течение 6 месяцев после начала исследуемого лечения. Отсутствие клинически значимых отклонений на ЭКГ в 12 отведениях и отсутствие QTcF ≥ 480 мсек. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл. Сывороточный альбумин ≥ 3,2 г/дл (Примечание: инфузии альбумина не разрешено для обеспечения права на участие) МНО и ЧТВ ≤ 1,5x ULN Добавка альбумина Перед первой дозой участник должен иметь сывороточный альбумин от ≥ до 3,2 г/дл.

    Примечание. Всем участникам с уровнем сывороточного альбумина ≤ 4,0 г/дл будет желательно, но по усмотрению врача, вводить альбумин с небольшими порциями по 25 г перед первой дозой.

    Общий билирубин ≤ 4 x ВГН, АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН ANC ≥ 0,5 x 109/л ПВ или МНО и АЧТВ < = 1,5 x ВГН

13. Если пациентка является женщиной детородного возраста (WOCBP), у нее должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность не более чем за 7 дней до начала лечения.

    (Примечание: WOCBP включает в себя любую женщину, у которой наступила менархе и которая не прошла успешную стерилизацию (гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или двустороннюю овариэктомию) или не находится в постменопаузе (определяется как аменорея ≥ 12 месяцев подряд; или женщины, находящиеся на заместительной гормональной терапии с подтвержденной сывороткой). уровень фолликулостимулирующего гормона ≥ 35 мМЕ/мл).

14. Женщины детородного возраста и мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться практиковать половое воздержание или использовать формы контрацепции, перечисленные в разделе «Детородный потенциал/Беременность», на время участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения исследования. терапия.

Критерий исключения:

1. Одновременное участие в любом терапевтическом клиническом исследовании.
2. Текущее или ожидаемое использование других противоопухолевых или исследуемых агентов во время участия в этом исследовании.
3. Пациент получал лечение химиотерапией, лучевой терапией широкого поля или биологической терапией в течение 14 дней с момента включения в исследование.
4. Пациент получил лечение другим исследуемым агентом в течение 14 дней с момента включения в исследование.
5. У вас диагностировано психическое заболевание или вы находитесь в социальной ситуации, ограничивающей соблюдение требований обучения.
6. Неконтролируемые интеркуррентные заболевания, включая, помимо прочего, неконтролируемую инфекцию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.
7. Любое состояние или другое противопоказание к терапии, которое, по мнению главного исследователя, подвергает субъекта неприемлемо высокому риску токсичности.
8. Беремена или кормит грудью.
9. Имеет известную аллергическую реакцию на любое вспомогательное вещество, содержащееся в лекарственной форме исследуемого препарата.
10. Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция степени 3 (согласно NCI CTCAE, версия 5.0) или выше в течение 2 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
11. Предыдущая терапия таграксофуспом или пакритинибом.
12. Наличие периферической крови или количества бластов в костном мозге > 10%
13. Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

14. Для пациентов, ранее проходивших терапию стволовыми клетками (SCT). Пациент получает иммуносупрессивную терапию.

    ИСКЛЮЧЕНИЕ: низкие дозы преднизолона (<10 мг/день) – для лечения или профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Если пациент проходил иммуносупрессивное лечение или профилактику РТПХ, лечение должно быть прекращено как минимум за 14 дней до начала исследуемого лечения, и не должно быть никаких признаков РТПХ ≥ 2 степени.

15. Другие неконтролируемые активные злокачественные новообразования по определению главного исследователя.
16. У пациента имеется активная злокачественная опухоль и/или рак в анамнезе, что может усложнить оценку конечных точек исследования. Пациенты с онкологическими заболеваниями в анамнезе (в течение 2 лет после включения) со значительной вероятностью рецидива и/или продолжающимся активным злокачественным новообразованием должны быть обсуждены со спонсором перед включением в исследование. К участию в программе допускаются пациенты со следующими неопластическими диагнозами: немеланомный рак кожи, карцинома in situ, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, органо-ограниченный рак предстательной железы без признаков прогрессирования заболевания.
17. У пациента имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (например, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность класса 2 или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, неконтролируемая стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе, нестабильная стенокардия или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование, неконтролируемая гипертензия или клинически значимые аритмии, не контролируемые лекарствами).
18. Любое желудочно-кишечное или метаболическое заболевание, которое может помешать всасыванию пероральных препаратов.
19. Предыдущая терапия пакритинибом (PAC) или таграксофуспом (TAG).
20. У пациента наблюдается стойкая клинически значимая токсичность ≥ 2 степени от предшествующего лечения, включая цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию, биологическую терапию или иммунотерапию, которую трудно контролировать с помощью поддерживающих мер (исключая алопецию, тошноту и усталость).
21. У пациента неконтролируемое клинически значимое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких, легочная гипертензия), что, по мнению исследователя, подвергает пациента значительному риску легочных осложнений во время исследования.
22. У пациента имеется активное или подозреваемое заболевание центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на заболевание ЦНС следует исключить соответствующую визуализацию и/или исследование спинномозговой жидкости.

23. Текущее системное лечение сильным или умеренным ингибитором CYP3A4 или индуктором P450.

    ИСКЛЮЧЕНИЕ: Пациенты, прекратившие лечение за 14-й день до начала лечения (-14-й день) или за 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.

24. Использование полной дозы антикоагулянтов и применение антитромбоцитарной терапии, кроме аспирина в дозе 81 мг ежедневно, в течение 14 дней до Д1.
25. Недавнее неспровоцированное кровотечение ≥ 2 степени в течение последних 3 месяцев до первого дня.
26. Активная неконтролируемая диарея или воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
27. Известная серопозитивность к гепатиту А (HAV), гепатиту B (HBV), гепатиту C (HCV), вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ)
28. Пациенты с клинически значимыми кровотечениями в анамнезе или принимающие антикоагулянты
29. Пациенты с умеренной (класс B по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью не будут включены в исследование.
30. Пациенты с рСКФ < 30 мл/мин не будут включены в исследование.