Skojarzenie tagraksofuspu z paketynibem u pacjentów z zwłóknieniem szpiku o stopniu pośrednim-1 lub wyższym, którzy byli wcześniej leczeni zatwierdzonymi inhibitorami JAK lub u których leczenie zatwierdzonymi inhibitorami JAK jest nieodpowiednie, przeciwwskazane lub odrzucone

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność uczestnika LUB prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) do zrozumienia niniejszego badania oraz chęć uczestnika lub LAR do podpisania pisemnej świadomej zgody.
2. Uczestnik lub LAR podpisał świadomą zgodę przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur lub leczenia specyficznych dla badania.
3. Pacjent jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
4. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat.
5. Stan wydajności ECOG 0 - 2 (dodatek A).
6. Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy.
7. Pacjent spełnia kryteria diagnostyczne WHO z 2016 r. dla MF i ma chorobę IPSS/DIPSS/DIPSS-plus pośredniego II lub wyższego ryzyka.
8. Pacjenci, którzy mają wskazania do leczenia według badacza lub wyboru pacjenta, takie jak powiększenie śledziony, BCM > 5 CM lub mTSS ≥ 8 lub mTSS Swędzenie, nocne poty lub ból kości ≥ 5 lub znaczne cytopenie, w tym Hgb < 10 g/dl, mniejsza liczba płytek krwi niż 75 tys./UL

9. Pacjenci leczeni inhibitorem JAK przez >3 miesiące i:

   wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie, tj. zmniejszenie śledziony o < 10% w badaniu obrazowym lub zmniejszenie długości śledziony o mniej niż 25% w badaniu fizykalnym lub brak kontroli objawów MF, który nie był zadowalający dla pacjenta. UWAGA: Kwalifikują się uczestnicy, którzy mieli przeciwwskazania do terapii zatwierdzonym inhibitorem JAK, w tym odmowę leczenia przez pacjenta.

10. Upłynęły co najmniej 4 tygodnie pomiędzy ostatnią dawką jakiegokolwiek leku nakierowanego na MF, w tym hydroksymocznika (HU), interferonu lub glikokortykosteroidów. UWAGA: Jeśli pacjent przyjmuje stałą dawkę glikokortykosteroidów z innego wskazania, zostanie dopuszczony do tego badania ORAZ pacjenci przyjmujący stałą dawkę środków stymulujących erytropoezę (ESA) zostaną dopuszczeni do badania.
11. Pacjent nie kwalifikuje się do natychmiastowego allo-SCT.

12. Odpowiednia wyjściowa czynność narządów, serca i nerek, zdefiniowana przez:

    LVEF ≥ 50% według ECHO w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania Brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG i brak odstępu QTcF ≥ 480 ms Poziom kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl Albumina w surowicy ≥ 3,2 g/dl (Uwaga: wlewy albuminy są niedozwolone, aby umożliwić kwalifikowalność) INR i PTT ≤ 1,5 x ULN Suplementacja albuminą Przed pierwszą dawką uczestnik musi mieć stężenie albuminy w surowicy ≥ do 3,2 g/dl.

    Uwaga – w przypadku każdego uczestnika, u którego stężenie albuminy w surowicy wynosi ≤ do 4,0 g/dl, wskazane będzie, według uznania lekarza, podanie 25 g infuzji albuminy przed pierwszą dawką.

    Bilirubina całkowita ≤ 4x GGN AST i ALT ≤ 5 x GGN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT lub INR i PTT < = 1,5 x GGN

13. Jeśli pacjentką jest kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP), powinna ona uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy nie wcześniej niż 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

    (Uwaga: WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła pomyślnie sterylizacji (histerektomii, obustronnego podwiązania jajowodów lub obustronnego wycięcia jajowodów) lub która nie jest po menopauzie (definiowana jako brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy; lub kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą z udokumentowaną surowicą). poziom hormonu folikulotropowego ≥ 35 mIU/ml).

14. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni posiadający partnerki w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na praktykowanie abstynencji seksualnej lub stosowanie form antykoncepcji wymienionych w części Potencjał rozrodczy/Ciąża przez cały czas trwania badania i przez 3 miesiące po zakończeniu badania. terapia.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednocześnie zakwalifikowany do dowolnego terapeutycznego badania klinicznego
2. Bieżące lub przewidywane stosowanie innych leków przeciwnowotworowych lub leków badanych podczas udziału w tym badaniu.
3. Pacjent otrzymał chemioterapię, radioterapię o szerokim polu widzenia lub terapię biologiczną w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
4. Pacjent otrzymał leczenie innym badanym lekiem w ciągu 14 dni od rozpoczęcia badania.
5. Zdiagnozowano chorobę psychiczną lub znajduje się w sytuacji społecznej, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów studiów.
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana infekcja, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.
7. Każdy stan lub inne przeciwwskazanie do terapii, uznane przez głównego badacza za narażające pacjenta na niedopuszczalnie wysokie ryzyko toksyczności.
8. Jest w ciąży lub karmi piersią.
9. Ma znaną reakcję alergiczną na którąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie badanego leku.
10. Aktywne zakażenie wirusowe, bakteryjne lub grzybicze stopnia 3 (zgodnie z NCI CTCAE, wersja 5.0) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
11. Wcześniejsze leczenie Tagraxofuspem lub Pakrytynibem.
12. Obecność krwi obwodowej lub liczby blastów w szpiku kostnym > 10%
13. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)

14. Dla pacjentów, którzy byli wcześniej poddani terapii komórkami macierzystymi (SCT) – pacjent otrzymuje terapię immunosupresyjną.

    WYJĄTEK: prednizon w małych dawkach (≤10 mg/dzień) – stosowany w leczeniu lub profilaktyce choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Jeśli pacjent był leczony immunosupresyjnie lub stosował profilaktykę GVHD, leczenie należy przerwać co najmniej 14 dni przed leczeniem objętym badaniem i nie mogą występować objawy GVHD stopnia ≥ 2.

15. Inny niekontrolowany aktywny nowotwór złośliwy określony przez głównego badacza
16. U pacjenta występował aktywny nowotwór złośliwy i/lub nowotwór, co może utrudniać ocenę punktów końcowych badania. Pacjenci z nowotworem w przeszłości (w ciągu 2 lat od włączenia) ze znacznym potencjałem nawrotu i/lub trwającym aktywnym nowotworem złośliwym muszą zostać omówieni ze Sponsorem przed przystąpieniem do badania. Do badania kwalifikują się pacjenci z następującymi rozpoznaniami nowotworowymi: rak skóry niebędący czerniakiem, rak in situ, śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, rak prostaty ograniczony do narządów bez cech postępu choroby.
17. U pacjenta występuje klinicznie istotna choroba układu krążenia (np. niekontrolowana lub jakakolwiek zastoinowa niewydolność serca klasy 2 lub wyższej według New York Heart Association, niekontrolowana dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dławica piersiowa lub udar w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, niekontrolowane nadciśnienie lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami).
18. Wszelkie schorzenia żołądkowo-jelitowe lub metaboliczne, które mogą zakłócać wchłanianie leków doustnych.
19. Wcześniejsze leczenie Pakrytynibem (PAC) lub Tagraxofuspem (TAG).
20. U pacjenta występują utrzymujące się, istotne klinicznie objawy toksyczności stopnia ≥ 2, wynikające z poprzednich terapii, w tym chemioterapii cytotoksycznej, terapii celowanych, terapii biologicznych lub immunoterapii, których nie można łatwo kontrolować za pomocą środków wspomagających (z wyjątkiem łysienia, nudności i zmęczenia).
21. Pacjent ma niekontrolowaną, klinicznie istotną chorobę płuc (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, nadciśnienie płucne), które w opinii Badacza narażałoby pacjenta na znaczne ryzyko powikłań płucnych w trakcie badania.
22. U pacjenta stwierdzono czynną lub podejrzoną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W przypadku podejrzenia należy wykluczyć chorobę OUN, wykonując odpowiednie badania obrazowe i/lub badanie płynu mózgowo-rdzeniowego.

23. Aktualne leczenie ogólnoustrojowe silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 lub induktorem P450.

    WYJĄTEK: Pacjenci, którzy przerwali leczenie do 14. dnia przed rozpoczęciem leczenia (dzień -14) lub do 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy.

24. Stosowanie pełnej dawki leku przeciwzakrzepowego i leczenia przeciwpłytkowego innego niż kwas acetylosalicylowy w dawce 81 mg na dobę w ciągu 14 dni przed D1.
25. Niedawne niesprowokowane krwawienie stopnia ≥ 2. w ciągu ostatnich 3 miesięcy poprzedzających dzień 1.
26. Aktywna niekontrolowana biegunka lub choroba zapalna jelit (IBD)
27. Znany wynik seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu A (HAV), zapalenia wątroby typu B (HBV), zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
28. Pacjenci z klinicznie istotnym krwawieniem w wywiadzie lub przyjmujący leki przeciwzakrzepowe
29. Pacjenci z umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) i ciężkimi (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby nie zostaną włączeni do badania.
30. Pacjenci z eGFR < 30 ml/min nie zostaną zapisani