Kombination von Tagraxofusp mit Pacritinib bei Patienten mit Myelofibrose Intermediate-1 oder höher, die zuvor eine Therapie mit den zugelassenen JAK-Inhibitoren erhalten haben oder bei denen eine Therapie mit den zugelassenen JAK-Inhibitoren nicht angemessen, kontraindiziert oder abgelehnt ist

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit des Teilnehmers ODER gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR), diese Studie zu verstehen, und Bereitschaft des Teilnehmers oder LAR, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
2. Der Teilnehmer oder LAR hat vor Beginn studienspezifischer Verfahren oder Behandlungen eine Einverständniserklärung unterzeichnet.
3. Der Patient ist in der Lage, den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
4. Männer und Frauen im Alter ≥ 18 Jahre.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 – 2 (Anhang A).
6. Lebenserwartung > 6 Monate.
7. Der Patient erfüllt die WHO-Diagnosekriterien für MF aus dem Jahr 2016 und hat eine IPSS/DIPSS/DIPSS-plus-Intermediate-II-Erkrankung oder eine Erkrankung mit höherem Risiko.
8. Patienten, bei denen gemäß dem Prüfer oder nach Wahl des Patienten Indikationen für eine Therapie bestehen, wie z. B. Splenomegalie, >5 CM BCM oder mTSS ≥ 8 oder mTSS Juckreiz, Nachtschweiß oder Knochenschmerzen ≥ 5 oder signifikante Zytopenien, einschließlich Hgb <10 g/dl, geringere Thrombozytenzahl als 75 k/UL

9. Patienten, die >3 Monate lang mit einem JAK-Inhibitor behandelt wurden und:

   hatte ein unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung, d. h. eine Milzverkleinerung von < 10 % laut Bildgebung oder eine Verkleinerung der Milzlänge von weniger als 25 % bei der körperlichen Untersuchung oder eine für den Patienten unbefriedigende mangelnde Kontrolle der MF-Symptome. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, bei denen eine Kontraindikation für die Therapie mit dem zugelassenen JAK-Inhibitor bestand, einschließlich der Ablehnung der Therapie durch den Probanden.

10. Zwischen der letzten Dosis einer MF-gerichteten medikamentösen Behandlung, einschließlich Hydroxyharnstoff (HU), Interferon oder Glukokortikosteroiden, sind mindestens 4 Wochen vergangen. HINWEIS: Wenn der Patient aus einer anderen Indikation eine stabile Dosis Glukokortikosteroide erhält, wird er in diese Studie aufgenommen, UND Patienten, die eine stabile Dosis Erythropoese-stimulierender Wirkstoffe (ESA) erhalten, werden in die Studie aufgenommen.
11. Der Patient hat keinen Anspruch auf eine sofortige allo-SZT.

12. Ausreichende Organ-, Herz- und Nierenfunktion im Sinne von:

    LVEF ≥ 50 % laut ECHO innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung. Keine klinisch signifikanten Anomalien im 12-Kanal-EKG und kein QTcF ≥ 480 ms. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl. Serumalbumin ≥ 3,2 g/dl nicht zulässig, um die Teilnahmeberechtigung zu ermöglichen) INR und PTT ≤ 1,5x ULN Albumin-Supplementierung Vor der ersten Dosis muss der Teilnehmer Serumalbumin ≥ 3,2 g/dl haben.

    Hinweis: Bei allen Teilnehmern mit einem Serumalbuminwert von ≤ 4,0 g/dl ist es ratsam, aber im Ermessen des Arztes, vor der ersten Dosis 25-g-Schritte einer Albumininfusion zu verabreichen.

    Gesamtbilirubin ≤ 4x ULN AST und ALT ≤ 5 x ULN ANC ≥ 0,5 x 109/L PT oder INR und PTT < = 1,5 x ULN

13. Wenn es sich bei der Patientin um eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) handelt, sollte spätestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

    (Hinweis: Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder nicht postmenopausal sind (definiert als Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate; oder Frauen, die eine Hormonersatztherapie mit dokumentiertem Serum erhalten Follikel-stimulierendes Hormonspiegel ≥ 35 mIU/ml).

14. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studie zustimmen, sexuelle Abstinenz zu praktizieren oder die im Abschnitt „Gebärfähiges Potenzial/Schwangerschaft“ aufgeführten Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden Therapie.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie
2. Aktuelle oder geplante Verwendung anderer antineoplastischer oder Prüfpräparate während der Teilnahme an dieser Studie.
3. Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt mit Chemotherapie, Weitfeldbestrahlung oder biologischer Therapie behandelt.
4. Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt mit einem anderen Prüfpräparat behandelt.
5. Bei Ihnen wurde eine psychiatrische Erkrankung diagnostiziert oder Sie befinden sich in einer sozialen Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Infektionen, disseminierte intravaskuläre Koagulation.
7. Jeder Zustand oder jede andere Kontraindikation für die Therapie, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes das Subjekt einem unannehmbar hohen Risiko für Toxizitäten aussetzt.
8. Ist schwanger oder stillt.
9. Hat eine bekannte allergische Reaktion auf einen der in der Studienmedikamentenformulierung enthaltenen Hilfsstoffe.
10. Aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion Grad 3 (gemäß NCI CTCAE, Version 5.0) oder höher innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Vorherige Therapie mit Tagraxofusp oder Pacritinib.
12. Vorhandensein einer Blastenzahl im peripheren Blut oder Knochenmark > 10 %
13. Aktive Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)

14. Für Patienten, die zuvor eine Stammzelltherapie (SCT) erhalten haben – Der Patient erhält eine immunsuppressive Therapie.

    AUSNAHME: niedrig dosiertes Prednison (≤ 10 mg/Tag) – zur Behandlung oder Prophylaxe der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD). Wenn der Patient eine immunsuppressive Behandlung oder Prophylaxe gegen GVHD erhalten hat, müssen die Behandlung(en) mindestens 14 Tage vor der Studienbehandlung abgesetzt worden sein und es dürfen keine Hinweise auf eine GVHD vom Grad ≥ 2 vorliegen.

15. Andere unkontrollierte aktive Malignität, wie vom Hauptermittler festgestellt
16. Der Patient hat eine aktive Malignitäts- und/oder Krebsanamnese, die die Beurteilung der Studienendpunkte verfälschen kann. Patienten mit einer früheren Krebsanamnese (innerhalb von 2 Jahren nach Eintritt) mit erheblichem Risiko für ein Wiederauftreten und/oder einer anhaltenden aktiven Malignität müssen vor Studieneintritt mit dem Sponsor besprochen werden. Patienten mit den folgenden neoplastischen Diagnosen kommen in Frage: Nicht-Melanom-Hautkrebs, Carcinoma in situ, zervikale intraepitheliale Neoplasie, organbegrenzter Prostatakrebs ohne Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung.
17. Der Patient hat eine klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. unkontrollierte oder kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 2 oder höher der New York Heart Association, unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile Angina pectoris oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmien, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden).
18. Jede Magen-Darm- oder Stoffwechselerkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen könnte.
19. Vorherige Therapie mit Pacritinib (PAC) oder Tagraxofusp (TAG).
20. Der Patient weist anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten Grad ≥ 2 aus früheren Therapien auf, einschließlich zytotoxischer Chemotherapie, gezielter Therapien, biologischer Therapien oder Immuntherapien, die durch unterstützende Maßnahmen nicht leicht zu kontrollieren sind (ausgenommen Alopezie, Übelkeit und Müdigkeit).
21. Der Patient hat eine unkontrollierte, klinisch bedeutsame Lungenerkrankung (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten während der Studie einem erheblichen Risiko für pulmonale Komplikationen aussetzen würde.
22. Bei dem Patienten ist eine aktive oder vermutete Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) bekannt. Bei Verdacht auf eine ZNS-Erkrankung sollte durch entsprechende Bildgebung und/oder Untersuchung der Liquor cerebrospinalis ausgeschlossen werden.

23. Aktuelle systemische Behandlung mit starkem oder mäßigem CYP3A4-Inhibitor oder P450-Induktor.

    AUSNAHME: Patienten, die diese Behandlung bis zum 14. Tag vor Behandlungsbeginn (Tag -14) oder 5 Halbwertszeiten abbrechen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

24. Anwendung einer Antikoagulation in voller Dosis und Anwendung einer anderen Thrombozytenaggregationshemmung als Aspirin 81 mg täglich innerhalb von 14 Tagen vor D1.
25. Kürzliche unprovozierte Blutung vom Grad ≥ 2 innerhalb der letzten 3 Monate vor Tag 1.
26. Aktiver unkontrollierter Durchfall oder entzündliche Darmerkrankung (IBD)
27. Bekannte Seropositivität für Hepatitis A (HAV), Hepatitis B (HBV), Hepatitis C (HCV), Humanes Immundefizienzvirus (HIV)
28. Patienten mit klinisch signifikanten Blutungen in der Vorgeschichte oder unter Einnahme von Antikoagulanzien
29. Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung werden nicht in die Studie aufgenommen.
30. Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min werden nicht aufgenommen